Biologija ir medicina

Li-Fraumeni sindromas (Li-Fraumeni sindromas) yra paveldimas sindromas su autosominiu dominuojančiu paveldėjimo būdu, kurį lydi ankstyvas navikų vystymasis ir jų įvairovė paciente. Šeimos istoriją dažniausiai apsunkina keletas ankstyvojo onkologinio proceso raidos atvejų giminės giminės 1 ir 2 laipsnių giminaičiams.

Siekiant sukurti ligą, pakanka paveldėti mutaciją iš vieno iš tėvų, t.y. patologinis procesas išsivysto esant heterozigotinės formos mutacijai. Taip pat reikėtų nepamiršti, kad maždaug 20% ​​atvejų Li-Fraumeni sindromas yra de novo mutacijos rezultatas, t.y. spontaniškai atsirandanti mutacija vienoje iš tėvų lytinių ląstelių (vadinamoji spontaninė mutagenezė), tokioje situacijoje nėra šeimos istorijos naštos.

Dažniausiai mutacijos randamos TP53 geno, esančio trumpoje 17 chromosomos rankoje (17p13), susidedančioje iš 11 egzonų. Iki šiol buvo aprašyta keletas tūkstančių įvairių TP53 geno mutacijų, nustatyta, kad dauguma mutacijų yra lokalizuotos tarp 5 ir 8 egzonų, kai kurie pokyčiai yra ne koduojančiuose geno regionuose, kai kurios mutacijos yra išreikštos ekstensyviomis ištirtimis, kurias galima identifikuoti naudojant MLPA metodą (multipleksinės ligazės priklausomas zondų amplifikavimas, iš anglų kalbos. Multiplex ligavimo priklausomas zondo amplifikavimas).

TP53 genas koduoja baltymą, dalyvaujantį ląstelių dalijimosi arešto, apoptozės, ląstelių fiziologinio senėjimo ir DNR atkūrimo procesuose. Geno baltymo produkto struktūros pasikeitimas, taip pat TP53 ekspresijos lygio pasikeitimas lemia pirmiau minėtų funkcijų veikimo sutrikimą, kurį lydi reikšmingas vėžio proceso vystymosi rizikos padidėjimas.

Geno penetūra yra labai didelė. Taigi iki 50 metų moterims, turinčioms mutaciją TP53 geno, onkologinis procesas vystosi 93 proc. Atvejų, vyrams vėžio atsiradimo tikimybė yra šiek tiek mažesnė ir yra 68 proc. Iki 50 metų amžiaus. Šiuo atveju vidutinis auglio vystymosi amžius moterims yra 29 metai, vyrams - 40 metų. Apskritai, iki 30 metų amžiaus žmonės, kurie yra heterozigotiniai TP53 geno mutacijų vežėjai, invazinis vėžys išsivysto 50% atvejų, o apskritai tik 1% šio amžiaus žmonių yra onkologinis procesas. 70 metų amžiaus ligonių, sergančių Li-Fraumeni sindromu, naviko susidarymo tikimybė yra didesnė nei 90%.

Dažniausiai šio sindromo navikai yra minkštųjų audinių sarkomos, osteosarkoma, antinksčių žievės sarkoma (80% vaikų, sergančių antinksčių karcinoma, turi TP53 mutacijas), krūties vėžys, smegenų navikai, leukemija. Taip pat randama meduloblastoma, rabdomiosarkoma, gerklų ir plaučių vėžys, melanoma, navikų, apimančių gemalo ląsteles, kasos karcinoma, skrandžio, prostatos. Paprastai navikai vystosi ankstyvame amžiuje, dažnai yra pirminis daugkartinis onkologinis procesas. Aprašyti nėštumo choriokarcinomos atvejai moteriai, kurios partneris turi Li-Fraumeni sindromą. Nustatyta, kad ši nėštumo komplikacija atsiranda 1% nėštumo atvejų, kai TP53 geno mutacija yra vyrų.

Klasikinėje formoje Li-Fraumeni sindromo diagnozė nustatoma, kai probandas turi 45 metų amžiaus sarkomą, kurioje paciento šeimos istorija yra viena iš vėžio atvejų, jaunesnių nei 45 metų amžiaus, ir kitas vėžio atvejis, esant bet kuriai vietai iki 45 metų amžiaus arba sarkoma bet kokio amžiaus su pirmojo ar antrojo giminystės laipsnio giminaičiais (išilgai tos pačios linijos).

Šio tyrimo metu ieškoma TP53 geno ištrynimo MLPA metodu.

  • Įvairios lokalizacijos vėžio genetinės priežasties nustatymas (žr. Patologijos aprašymo tekstą) (ypač tada, kai šeimos istoriją apsunkina keletas onkologinio proceso vystymo atvejų ankstyvame amžiuje).
  • Prevencinis testavimas, siekiant pašalinti / patvirtinti ištrynimo nešiklį TP53 gene (jei pašalinimas aptinkamas giminėje).
  • Susisiekite su Genetico laboratorija.
  • Biomaterialinis mėginių ėmimas (kraujas iš venų arba seilių).
  • DNR izoliacija.
  • DNR tyrimai.
  • Laboratorijos išvadų išdavimas.

Tyrimui turite duoti kraują iš venų.

Bandymo dieną nerekomenduojama valgyti riebaus maisto.

N / N - mutacija nenustatyta.

N / MUT (N / DEL) - nustatė heterozigotinės formos mutaciją.

Li-Fraumeni sindromas: su TP53 susiję pirminiai daugkartiniai piktybiniai navikai Mokslinio straipsnio „Medicina ir sveikatos priežiūra“ tekstas

Mokslinio straipsnio apie mediciną ir visuomenės sveikatą santrauka, mokslinio darbo autorius yra Liudčenka Liudmila Nikolajevna, Semenikina Aleksandra Vladimirovna, Fu Rodionas Ganovičius, Prozorenko Jevgenijus Vladimirovičius, Kuzminas Andrejus Nikolajevas, Sokolovskis Vladimiras Aleksandrovichas, Pospekhova Natalija Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijevas Mamedas Javadovichas

Li-Fraumeni sindromas priklauso retų paveldimų ligų grupei ir pasižymi dideliu genetiniu ir fenotipiniu heterogeniškumu. Straipsnyje pateikiami literatūros duomenys apie Li-Fraumeni sindromą, taip pat aptariami ligonių, sergančių Li-Fraumeni sindromu, klinikinio ir genetinio tyrimo klausimai dėl klinikinių stebėjimų pacientams, sergantiems pirminiais daugybiniais piktybiniais navikais, susijusiais su TP53 geno germinalinėmis mutacijomis.

Susijusios medicinos ir sveikatos tyrimų temos, tyrinėtojas yra Liudchenko Liudmila Nikolaevna, Semenikina Aleksandra Vladimirovna, Fu Rodionas Ganovičius, Prozorenko Evgenas Vladimirovičius, Kuzminas Andrejus Nikolajevas, Sokolovskis Vladimiras Aleksandrovichas, Pospekhova Natalija Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Alijevas Mamedas Javadovichas, Alijevas Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53-SUSIJUSIOS DAUGIAŠIAUSIAI PAGRINDINIAI RENGINIAI

Paveldimas heterogeniškumas. Jis taip pat aprašė situaciją klinikinių atvejų srityje, kai TP53 mutacija susijusi su daugeliu pirminių piktybinių navikų.

Mokslinio darbo tema „Li-Fraumeni sindromas: TP53 susieti pirminiai daugybiniai piktybiniai navikai“ tekstas

Liudmila Lyubchenko1, Aleksandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Jevgenijus Vladimirovičius Prozorenko4,

Andrejus Nikolaevichas Kuzmin5, Vladimiras Aleksandrovichas Sokolovskiy6, Natalija Ivanovna Pospekhova7, Nadežda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

„FRAUMENI“ SYNDROME: TR53-SUSIJUSIOS PIRMOSIOS DAUGIAVĖS MALIGNANTAS

1 D.M., Klinikinės onkologijos mokslinio tyrimo instituto klinikinės onkogenetikos laboratorijos vedėja, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Rusijos Federacija, Maskva, Kashirskoye, 24)

2 Pirmasis Maskvos valstybinis medicinos universitetas, Onkologijos katedra. I.Sechenovas (119991, Rusijos Federacija, Maskva, Trubetskaya g. 8, bldg. 2)

3 K. MN, vyresnysis mokslo darbuotojas, KKS klinikinės onkologijos mokslinio instituto Neurochirurgijos katedra. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Rusijos Federacija, Maskva, Kashirskoye, 24)

4 Magistrantūros studija, Neurochirurgijos klinika, Klinikinės onkologijos mokslinio tyrimo institutas, FSB „RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Rusijos Federacija, Maskva, Kashirskoye, 24)

5 Miesto klinikinės ligoninės Neurochirurgijos katedros vedėjas Nr. 3 (454021, Rusijos Federacija, Čeliabinskas, Peremohy prospektas, 287)

6D. Mokslinių tyrimų klinikinė onkologijos mokslinio tyrimo instituto FSC „Bendroji onkologijos katedra“ vadovė N. N. Blokhin "RAMS (115478, Rusijos Federacija, Maskva, Kashirskoye, 24)

7 D. M.N., MGNTSRAMN komplikuotų paveldimų ligų molekulinės genetikos laboratorija (115478, Rusijos Federacija, Maskva, Moskvorechye g. 1)

8D. Vaikų onkologijos ir hematologijos mokslo ir tyrimų instituto 3-osios operacijos (raumenų ir kaulų navikai) katedros vedėjas, profesorius N. N. Blokhin "RAMS (115478, Rusijos Federacija, Maskva, Kashirskoye, 24)

9 Rusijos mokslų akademijos akademikas ir Rusijos medicinos mokslų akademija, profesorius, medicinos mokslų daktaras, direktorius, Vaikų onkologijos ir hematologijos institutas, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Rusijos Federacija, Maskva, Kashirskoye, 24)

Adresas susirašinėjimui: 115478, RF, Maskva, Kashirskoye shosse, 24, klinikinės onkologijos mokslo institutas, FSBI NN Blokhina “RAMS, klinikinių onkogenetikos laboratorija, Lyubchenko Liudmila Nikolaevna; el. paštas: [email protected]

Lee-Fraumeni sindromas priklauso retų paveldimų ligų grupei ir pasižymi dideliu genetiniu ir fenotipiniu heterogeniškumu. Straipsnyje pateikiami literatūros duomenys apie Li-Fraumeni sindromą, taip pat aptariami ligonių, sergančių Li-Fraumeni sindromu, klinikinio genetinio tyrimo klausimai dėl klinikinių stebėjimų pacientams, sergantiems pirminiais daugybiniais piktybiniais navikais, susijusiais su TP53 geno germinalinėmis mutacijomis.

Reikšminiai žodžiai: Lee - Fraumeni sindromas, TP53 genas, pirminiai daugkartiniai piktybiniai navikai.

Lee - Fraumeni panašus sindromas, medicininis-genetinis konsultavimas prenatalinė DNR diagnostika, pirminiai daugybiniai piktybiniai navikai

SLF sindromas Lee - Fraumeni

SOD bendra židinio dozė

IARC Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra

(Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra) OMIM Online Mendelio paveldėjimas žmogui (Mendeli-

žmonių patologija internete)

Paveldimų piktybinių navikų, atsirandančių beveik visose naviko vietose, dalis sudaro nuo 1 iki 10% visų neoplazijų atvejų [1]. Labiausiai tiriami genetiškai nustatyti embrioniniai navikai vaikams, krūties ir kiaušidžių vėžys, storosios žarnos vėžys, meduliarinis skydliaukės vėžys ir inkstų ląstelių vėžys, kaip paveldimos sindrominės patologijos dalis.

Klinikinė ir molekulinė BLP patogenezė Rusijoje nepakankamai ištirta. Taip yra dėl šio sindromo retumo populiacijoje, aukštųjų technologijų diagnostikos metodų poreikio ir nepakankamų onkologų žinių. Tačiau, atsižvelgiant į piktybinių navikų, įskaitant pirminius daugialypius ir paveldimus, augimo tempus ir sukauptą tarptautinę patirtį, onkologų ir genetikų dėmesį reikia skirti retų paveldimų ligų problemai. Tikslinės terapijos galimybės lemia poreikį patikrinti genetinę diagnozę molekuliniu lygiu. Konservatyvūs germinaliniai struktūriniai ir funkciniai sutrikimai pacientams, sergantiems SLF, yra "tikslai" genų terapijai, leidžiantys pasiekti ilgalaikę ligos atleidimą.

SLF (Li-Fraumeni sindromas - LFS, sarkomos šeimos sindromas, OMIM 151623) yra retas kliniškai ir genetiškai heterogeniškas paveldimas sindromas su autosomų dominuojančiu paveldėjimu, kuriam būdingas minkštųjų audinių ir osteogeninių sarkomų, vienos ir dvišalės krūties vėžio atsiradimas ir kaupimasis šeimoje liaukos priešmenopauzinės moterys, smegenų augliai, antinksčių ir vėžio vėžys ir hemoblastozė (daugiausia ūminė leukemija) [2; 3].

SLF pirmą kartą buvo aprašytas 1969 m. Amerikiečių gydytojų Frederiko Pei Lee ir Joseph F. Fraumeni, Jr., Po to, kai buvo paskelbta daugybė klinikinių ir molekulinių biologinių tyrimų, kurie patvirtino ir sistemino duomenis, susijusius su sindromine patologija [4-7].

1982 m. A. Pearson ir kt. paskelbti duomenys apie dvi šeimas, kuriose vaikai, sergantys krūties vėžio motinomis, serga vėžiu sergantiems pacientams: pirmojoje šeimoje 3 iš 4 vaikų turėjo antinksčių žievę, meduloblastomą ir rabdomiosarkomą. Kitoje šeimoje antinksčių ir rabdomiosarkoma diagnozuota 2 iš 3 vaikų [8]. 1987 m. A. Hartley ir kt. praktikoje pavadinimą „SBLA-sindromas“. Tai yra SLF būdingų navikų pavadinimo santrumpa: sarkoma (sarkoma), krūties (smegenų) ir smegenų (smegenų) navikai, hemoblastozė (leukemija), gerklų navikai (gerklų), plaučių ir antinksčių karcinoma (antinksčių). žievės karcinoma) [9].

Ateityje SLF genetinės diagnostikos kriterijai buvo išplėsti, atsižvelgiant į molekulinę

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E. V., Kuzminas A.N., Sokolovsky V. A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Alievas M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

biologinius duomenis. Taigi 1994 m. Buvo aprašytas LFPS (Li-Fraumeni tipo sindromas), kurio kriterijai pagrįsti išsamesne klinikine ir genealogine informacija apie naviko tipus ir amžių diagnozės metu:

• bet koks piktybinis navikas (įskaitant osteogeninį ir (arba) minkštųjų audinių sarkomą), aptiktas vaikystėje;

• smegenų navikas ir (arba) antinksčių vėžys, diagnozuotas iki 45 metų amžiaus;

• I-II giminystės laipsnio giminaičių buvimas, turintis piktybinį naviką iš SLF spektro;

• buvusių vėžio atvejų, kai lokalizuotas I-II giminaičių giminaičių, diagnozuotas iki 60 metų amžiaus, buvimas (neprivaloma) [4].

Remiantis populiacijos tyrimų rezultatais šeimose, kur vaikai su sarkoma buvo probandai, Wilms navikas, odos melanoma, gemalo ląstelių navikai, plaučių vėžys, prostatos vėžys, skrandžio ir kasos vėžys ir piktybiniai lapų augliai gali būti SLF spektro dalis. LFPS, ir šios DNR diagnostikos yra būtinos SLF diagnozei patikrinti.

BLF molekuliniai etiologiniai veiksniai

Nuo XX a. Dešimtojo dešimtmečio pradžios TP53 genas (17p13.1 OMIM 19170) buvo labiausiai tikėtinas kandidatas į SLF patogenezę dėl savo daugiafunkciškumo ir dalyvavimo įvairių tipų navikų karcinogenezėje.

Parodyta, kad 70–80% visų SLF ir 25–40% LPSP atvejų yra pagrįsti genetiniu defektu TP53 gene, atstovaujamą germinalinių mutacijų, pirmiausia aprašytų D. Malkin ir kt. 1990 m. [10]. Maždaug 10% šeimų, turinčių „laukinio“ tipo TP53 geną, buvo nustatytos CHEK2 geno germinalinės mutacijos (22q11,1 OMIM 604373) [11]. Trečiasis su SLF susijęs lokusas buvo L. Bachinski et al. 1q23 chromosomoje. 2005 m. [12]. 2008 m. D. Evans ir kt. Nustatyta BRCA2 geno mutacijų sąsaja (13q13,1 OMIM 600185) su LFPS simptomų kompleksu [13].

TP53 genas, daugiafunkcinis naviko slopintuvas, apimantis 11 egzonų (GeneBank prisijungimo numeris: NC 000017), koduoja baltymą, dalyvaujantį įvairiuose ląstelių ciklo reguliavimo procesuose: jo kontrolė, homeostazė, apoptozė ir DNR taisymas. TP53 geno baltymų produktas susideda iš 392 aminorūgščių liekanų ir molekulinės masės yra 53 kDa [14; 15].

TP53 mutacijos pokyčiai blokuoja arba mažina svarbiausias auglio augimo slopinimo funkcijas. Abiejų geno alelių ištrynimas sukelia visišką inaktyvaciją - sustabdo ląstelių ciklą, slopina apoptozės indukciją, mažina DNR atstatymo efektyvumą, stimuliuoja neoangiogenezę, silpnina telomerų ilgio kontrolę ir blokuoja ląstelių diferenciaciją. Visi šie procesai lemia genetinį nestabilumą, skatinantį tolesnį naviko augimo progresavimą [16].

TP53 geno mutacijos gali būti iniciatoriaus atvejis SLF gemalo pobūdžiu ir nustatyti pradinius kancerogenezės etapus arba atsirasti ir pasirinkti per naviko progresavimą sporadinio vėžio atveju, užtikrinant naujų agresyvių savybių įgijimą ir atsparumą gydymui.

Žmogaus piktybinių navikų visuotinis genetinis sutrikimas yra somatinės TP53 geno mutacijos. Šiuo metu nustatyta apie 27 580 mutacijų, iš kurių 597 yra apibūdintos kaip germinalinės, ir apie 85 polimorfinius variantus, patvirtintus paplitime. Nustatyta didelė somatinių ir germinalinių mutacijų homologija [17].

Daugiau nei 90% TP53 geno germinių mutacijų yra lokalizuotos evoliuciškai konservatyviame domene, jungiančiame DNR. Taškų mutacijos sudaro 93 proc. Visų perskirstymų, iš kurių 72 proc. Maži ištrynimai nustatomi 10% šeimų, turinčių SLF. Registruotos germinalinės splazijos vietos mutacijos atsiranda 6% atvejų. Dideli genomo ištrynimai aprašyti 7% atvejų, į kuriuos reikia atsižvelgti atliekant DNR diagnostiką ir CIM [18].

MALIGNANTINIŲ TUMENTŲ PLĖTROS RIZIKA TR53 MUTACIJŲ vežėjai

Naudojant segregacijos analizę buvo nustatyta, kad TP53 geno penetranas yra gana didelis: iki 50 metų santykinė rizika susirgti piktybiniais navikais moterims, turinčioms mutacijas TP53 gene, yra 93%, toliau didėjant iki 100%. Vyrų santykinė ligos išsivystymo rizika siekia 68%. Vidutinis ligos pasireiškimo amžius vyrams yra apie 40 metų, o moterims ši liga pasireiškia jaunesniame amžiuje - vidutiniškai 29 metai. Santykinė PMZN vystymosi rizika taip pat gerokai viršija bendrą gyventojų skaičių, priklauso nuo amžiaus ir yra:

• 83%, jei pirminis navikas buvo diagnozuotas iki 19 metų amžiaus;

• 57% per 30 metų nuo pradinės diagnozės;

• 9,7% su ligos pasireiškimu nuo 20 iki 44 metų amžiaus;

• 1,5% pirminio piktybinio naviko aptikimo po 44 metų [19].

Standartiniai sergamumo įverčiai parodė, kad TP53 geno mutacijų nešėjai gali išsivystyti įvairių tipų piktybinius navikus ir PMZN dažnį, viršijantį bendrą populiaciją daugiau kaip 100 kartų, palyginti su sarkomomis, hemoblastoze ir vieninteliu ir dvišaliu krūties vėžiu moterims [20 ].

FGBU „RCRC“ praktikos pavyzdžiai. N. N. Blokhin “RAMS gali būti klinikiniai stebėjimai pacientams, sergantiems diagnozuotais PID iš SLF spektro, susijusio su TP53 geno germinalinėmis mutacijomis.

B pacientas, 19 metų (1991 m.), Pirmą kartą buvo hospitalizuotas FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS 2006 m. Lapkričio mėn. 15 metų amžiaus, diagnozuotas osteosarkoma iš apatinės kairiojo šlaunikaulio trečdalio. kaulai. Diagnozę patvirtina atvira biopsija. Atliktas kombinuotas gydymas, kuriame pirmame etape buvo įtraukti 4 neoadjuvantinio poliaterapijos kursai pagal šią schemą: doksorubicinas + cisplatina (nuo 11/30/06 iki 02/17/07), antrasis - chirurginė pagalba distalinio kairiojo šlaunikaulio rezekcijos kiekiui pakeičiant. defektas endoprotezas, kelio sąnarys (13.03.07). Nustatytas pašalinto naviko histologinis tyrimas, navikinių elementų rezekcijos kraštuose nerasta III laipsnio terapinio patomorfozės požymių. Adjuvantiniu režimu nuo 2007 m. Kovo 27 d. Pacientas su pakaitomis gavo 3 polichoterapijos kursus pagal schemą: doksorubicino + ciklofosfamido + cisplatinos ir 3 kursus pagal schemą: ifosfamidas su ekvivalentišku kiekiu, uromitex-to + etopozidas.

Kitas, kontrolė, tyrimas 2009 m. Balandį, buvo rasta dešinėje antinksčių liaukoje, iš pradžių laikoma osteosarkomos metastazėmis. Atsižvelgiant į tai, pacientui buvo atlikta 3 polichoterapijos kursai pagal schemą: ifosfamidas + etopozidas + karboplatinas (nuo rugsėjo 6 d. Iki rugsėjo 8 d.), Kai atsirado lėtinio inkstų nepakankamumo požymių. Kitame etape dešinėje pusėje atliekama laparoskopinė adrenalektomija. Remiantis gautais rezultatais, buvo diagnozuotas planuojamas histologinis tyrimas, antinksčių žievė.

2010 m. Kovo mėn. Pacientas vaikščiojimo metu skundėsi dėl galvos skausmo, pykinimo, vėmimo ir nestabilumo. Smegenų MRI su kontrastu, apvalios formos tūrio formavimas, su fuzzy kontūromis, 3,0 x 2,9 cm dydžio, cistinė-kieta struktūra smegenų širdies srityje su ventraliniu plitimu, ketvirtoje skilvelėje, prieš okliuzinio hidrocefalijos foną. anksčiau laikoma osteosarkoma metastaze. Pacientui buvo atlikta chirurginė intervencija smegenų širdies širdies naviko pašalinimo tūryje su išoriniu skilveliu išilgai šoninio skilvelio priekinio rago. Planuojamo operacinės medžiagos morfologinio tyrimo metu buvo pastebėtas GIV meduloblomos stomos augimas, daugiausia iš „klasikinės“ struktūros versijos. Kitame etape (05.05.10-10.06.10) buvo atlikta radiacijos terapija ant smegenų ir nugaros smegenų (SOD 34 Gr + lokaliai, viena židinio dozė buvo 2 gr, SOD 54 Gr) buvo panaudota užpakalinės kaukolės fossa. Chemoterapija pacientui nebuvo skiriama dėl inkstų nepakankamumo.

Kontroliuojant, sudėtingai, 2010 m. Spalio mėn., Nebuvo gauti duomenys apie ligos progresavimą. Pacientų būklės pablogėjimas įvyko 2011 m. Sausio mėn., Kai atsirado šiurkštus apatinis paraparezis ir dubens organų disfunkcija. Smegenų ir nugaros smegenų MRT kontrastu. aptiktas metastazinis medalo oblongatos pažeidimas, nugaros smegenys, meningės. Pacientas mirė 02/27/11 iš. ligos progresavimą.

^ 15 Kairiojo šlaunikaulio osteosarkoma 17 Dešinio antinksčių vėžys 19 Smegenėlių kirmino meduloblastoma mt TP53 245B

1 pav. Paciento kilmės B. I - II

Paciento šeimos istorija (1 pav.), Išskyrus. tėvo senelis, miręs. skrandžio vėžys 70 metų amžiaus, neužkrautas. Atsižvelgiant į „klasikinį“ SLF būdingą PMZN vystymąsi, pacientui buvo atliktas molekulinis genetinis tyrimas, nustatant TP53 geno koduojančios dalies pirminę struktūrą (3-11 pav.), Siekiant pašalinti / patvirtinti paveldimą ligos etiologiją metodais polimerazės grandinės reakcija, konformacinė elektroforezė ir sekvenavimas.

Tiriant DNR, išskirtą iš periferinių kraujo limfocitų, paveldimasis germinalinis missense mutacija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) buvo aptikta 7-oje TP53 geno eksone heterozigotinėje būsenoje (2 pav.) Ir polimorfiniuose variantuose, 4-6 m exon - R72P ir 3 intronas - Int3dup16 heterozigotinėje būsenoje. Registruotas struktūrinis koregavimas. tarptautinėje IARC duomenų bazėje [17].

Dėl molekulinės naviko genetinės analizės buvo prieinami tik meduloblastomos operacinės medžiagos pavyzdžiai. Tiriant DNR, išskirtą iš auglio parafino blokų sekcijų, naudojant tiesioginį sekos nustatymo metodą, buvo aptiktas alelinis disbalansas (heterozigozės praradimas) 7-ojo TP53 geno eksono lokuse, prarandant laukinio tipo alelį.

Fraumeni sindromas wikipedia

B pacientas, 19 metų (1991, p.), Buvo pirmą kartą hospitalizuotas į FSCU "juos. NN Blokhin „RAMS“ 2006 m. Lapkričio mėn., 15 metų amžiaus, diagnozavus osteosarkomą, esančią apatiniame kairiajame šlaunikaulio trečdalyje. Diagnozę patvirtina atvira biopsija. Atliktas kombinuotas gydymas, kuriame pirmojo etapo metu buvo numatyti 4 neoadjuvantinio poliaterapijos kursai pagal schemą: doksorubicinas + cisplatina (nuo 11.30.06 iki 17.02.07), antrasis - chirurginė pašalpa distalinės kairiojo šlaunikaulio rezekcijos kiekiu, pakeitus defektą kelio sąnario endoproteze ( 13.03.07) Ištrinto naviko histologinis tyrimas parodė III laipsnio medicininio patomorfozės požymius, o rezekcijos kraštuose nebuvo aptikta naviko elementų.

Adjuvanto režimu, nuo 2007 m. Kovo 27 d., Pacientas su pakaitomis gavo 3 chemoterapijos kursus pagal schemą: doksorubicino + ciklofosfamido + cisplatina ir 3 kursus pagal schemą: ifosfamidas su ekvivalentišku kiekiu uromitaksano + etopozido. Kitame tyrime, atliktame 2009 m. Balandžio mėn., Nustatyta, kad dešinėje antinksčių liaukoje buvo nustatyta masė, iš pradžių laikoma osteosarkoma metastazėmis. Atsižvelgiant į tai, pacientui buvo suteikta 3 polichoterapijos kursai pagal schemą: ifosfamidas + etopozidas + karboplatinas (nuo rugsėjo 6 d. Iki rugsėjo 9 d.), Kai atsirado lėtinio inkstų nepakankamumo požymių. Kitame etape dešinėje pusėje atliekama laparoskopinė adrenalektomija. Pagal planuojamo histologinio tyrimo rezultatus diagnozuotas antinksčių vėžys. 2010 m. Kovo mėn. Pacientas vaikščiojimo metu skundėsi dėl galvos skausmo, pykinimo, vėmimo ir nestabilumo. Smegenų MRI su kontrastingais vizualizuotais apvalios formos suformuotu tūrio formavimu su miglotais kontūrais, matmenys 3,0 × 2,9 cm, cistinė-kieta struktūra smegenų kirmino srityje su ventraliniu plitimu IV skiltyje, okliuzinio hidrocefalijos fone, vėl vertinama kaip metastazė osteosarkomos. Pacientui buvo atlikta chirurginė intervencija smegenų širdies širdies naviko pašalinimo tūryje su išoriniu skilveliu išilgai šoninio skilvelio priekinio rago. Planuojamame operacinės medžiagos morfologiniame tyrime buvo nustatytas GIV meduloblastomos, daugiausia struktūrizuotos, „klasikinės“ versijos augimas. Kitame etape (05.05.10-10.06.10) buvo atlikta smegenų ir nugaros smegenų spindulinė terapija (lokaliai SOD 34 Gr +, vienoje židinio dozėje - 2 gr, SOD 54 Gr) buvo panaudotas užpakalinės kaukolės fossa. Chemoterapija pacientui nebuvo skiriama dėl inkstų nepakankamumo. Kontrolinio komplekso tyrimo metu 2010 m. Spalio mėn. Nebuvo gauti duomenys apie ligos progresavimą. Pacientų būklės pablogėjimas įvyko 2011 m. Sausio mėn., Kai atsirado šiurkštus apatinis paraparezis ir dubens organų disfunkcija. Smegenų ir nugaros smegenų MRT, priešingai, buvo aptiktas metastazavusiu medalo oblongata, nugaros smegenų, meninginių pažeidimų. Pacientas mirė nuo 02.27.11 nuo ligos progresavimo.

Paciento šeimos istorija, išskyrus tėvų senelį, kuris mirė nuo skrandžio vėžio 70 metų amžiaus, nėra našta. Atsižvelgiant į „klasikinį“ SLF būdingą PMZN vystymąsi, pacientui buvo atliktas molekulinis genetinis tyrimas, siekiant nustatyti pirminę TP53 geno kodavimo dalies (3–11-ojo egzono) struktūrą, kad būtų išvengta / patvirtinta paveldima ligos etiologija naudojant polimerazės grandininės reakcijos metodus, konformacinę jautrią elektroforezę ir sekvenavimą.

Tiriant DNR, išskirtą iš periferinių kraujo limfocitų, paveldimasis germinalinis missense mutacija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) buvo aptikta 7-oje TP53 geno eksone heterozigotinėje būsenoje, o polimorfiniai variantai - 4-ojo egzono - R72P ir 3 intron - Int3dup16 heterozigotinėje būsenoje. Nustatyti struktūriniai koregavimai registruojami IARC tarptautinėje duomenų bazėje. Dėl molekulinės naviko genetinės analizės buvo prieinami tik chirurginės medžiagos meduloblastomos pavyzdžiai. Tiriant DNR, išskirtą iš parafino navikų blokų sekcijų, naudojant tiesioginį sekos nustatymo metodą, 7-oje TP53 geno lokoje buvo aptiktas alelinis disbalansas (heterozigozės praradimas), prarandant laukinio tipo alelį, kuris veda prie visiško TP53 geno funkcijų inaktyvavimo, patvirtindamas auglio vystymasis pagal klasikinį paveldimo kancerogenezės mechanizmą.

Šaltiniai

  1. McBride K. A. et al. Gamtos apžvalgos Klinikinė onkologija Li-Fraumeni sindromas: vėžys. - 2014. - V. 11. - №. 5. - p.
  2. Mai P. L. ir kt. Li-Fraumeni sindromas: klinikinio konsorciumo ataskaita // Vėžio genetika. - 2012. - V. 205. - №. 10. - p. 479-487.
  3. Lyubchenko, L.N. ir kt., Lee-Fraumeni sindromas: TP53 susieti pirminiai daugybiniai piktybiniai navikai Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2

Lee-Fraumeni sindromas

Li-Fraumeni sindromas yra retas genetinis susirgimas, kurio metu labai padidėja piktybinio naviko atsiradimo rizika. Šis sindromas pavadintas amerikiečių gydytojais (Frederick Pei Lee ir Joseph F. Fraumeni Jr.). Auglys gali susidaryti įvairiuose kūno organuose ir audiniuose. Taip pat žinomas kaip SBLA sindromas (sarkoma, krūtinė, leukemija ir antinksčių liauka) - dažniausiai pasitaikančių navikų formose.

Šios ligos simptomai yra labai įvairūs ir priklauso nuo pirminio naviko susidarymo. Klasikinis ženklas - auglio atsiradimas jaunystėje.

Li-Fraumeni sindromas yra genetinio defekto, kuris dominuoja autosominiu būdu (pakankamai sugadintas iš vieno iš tėvų), pasekmė. Pagal statistiką vėžio rizika iki 30 metų amžiaus yra tik 1%. Žmonėms, sergančioms SBLA, ši rizika padidėja iki 50%. Daugelis žmonių serga tuo pačiu vėžiu kelis kartus, nepaisant gydymo kursų.

Daugeliu atvejų sindromo priežastis yra TP53 geno mutacija. Būdamas auglio slopintojas, šis genas kontroliuoja naviko ląstelių pasiskirstymą ir yra labai svarbus siekiant užkirsti kelią jo augimui. Normalaus TP53 geno veikimo metu susidaro specialus baltymas, kuris sukelia auglio ląstelių mirtį prieš pasidalijimą. Tačiau, net jei nėra mutacijos, gali būti sutrikęs signalų perdavimas, kai naviko augimas slopinamas.

Yra paveldimos ir ne paveldimos ligos formos. Pirmuoju atveju genetinis defektas paveldimas, antrajame yra spontaniška geno mutacija.

Li-Fraumeni sindromas yra gyvybei pavojingas, nes jis prisideda prie daugiausia piktybinių navikų susidarymo.

Paciento diagnozei atlikti atliekamas genetinis tyrimas su TP53 mutacija.

Daugeliu atvejų tai galima aptikti.

Jei mutacija nėra, liga gali būti diagnozuota remiantis klinikiniu vaizdu.

Įtarimas dėl Li-Fraumeni sindromo gali pasireikšti šiais atvejais:

- sarkomos švietimas iki 45 metų amžiaus;

- sarkoma su artimuoju;

- vėžys, kurio artimas giminaitis iki 45 metų.

SBLA sindromas dažniausiai aptinkamas nustatant piktybinį naviką. Tuo pačiu metu reikalinga chemoterapija, kuri naikina nenormalias ląsteles ir neleidžia jų tolesniam plitimui organizme. Navikas gali būti pašalintas chirurginiu būdu. Svarbu pažymėti, kad šio sindromo pacientams radiacinė terapija yra kontraindikuotina, nes ji gali sukelti kitų navikų atsiradimą. Dėl kitų gydymo metodų neveiksmingumo ir grėsmės paciento gyvybei dėl ligos progresavimo galima naudoti eksperimentinį vaisto advexiną.

Kadangi Li-Fraumeni sindromas yra genetiškai nustatytas, neįmanoma nei užkirsti kelią jo susidarymui. Paveldimos ligos formos atveju būtina reguliariai atlikti medicininę apžiūrą, kad anksti diagnozuotų vėžinių navikų.

Fraumeni sindromas wikipedia

Projekto GENOMED mokslinis vadovas

Genomed yra novatoriškas kompanija, turinti genetikų ir neurologų, akušerių, ginekologų ir onkologų, bioinformatikos ir laboratorijų specialistų komandą, atstovaujančią išsamią ir labai tikslią paveldimų ligų, reprodukcinės funkcijos sutrikimų diagnozę, individualios terapijos onkologijoje parinkimą.

Bendradarbiaujant su pasaulio lyderiais molekulinės diagnostikos srityje, siūlome daugiau kaip 200 molekulinių genetinių tyrimų, pagrįstų moderniausiomis technologijomis.

Naujos kartos, mikromatrix analizės, naudojant galingus bioinformatikos analizės metodus, naudojimas leidžia greitai nustatyti diagnozę ir rasti tinkamą gydymą net ir pačiais sunkiausiais atvejais.

Mūsų misija yra suteikti gydytojams ir pacientams visapusišką ir ekonomišką genetinį tyrimą, informaciją ir konsultacijas 24 valandas per parą.

PAGRINDINIAI FAKTAI APIE MUS

Krypčių vadovai

Zhusina
Julia Gennadievna

Baigė Voronezo valstybinio medicinos universiteto vaikų fakultetą. N.N. Burdenko 2014 m.

2015 m. - stažuotė terapijoje, remiantis fakulteto gydymo VSMU katedra. N.N. Burdenko.

2015 m. - Hematologijos specialybės sertifikavimo kursas Maskvos hematologinio mokslinio centro pagrindu.

2015-2016 - gydytojas VGKBSMP №1.

2016 m. Buvo patvirtinta medicinos mokslų kandidato laipsnio baigiamojo darbo tema „Ligonių, sergančių lėtine obstrukcine plaučių liga su aneminiu sindromu, tyrimas“. Daugiau nei 10 publikacijų bendraautoris. Mokslinių ir praktinių konferencijų apie genetiką ir onkologiją dalyvis.

2017 m. - tęstinis mokymo kursas tema: "Genetinių tyrimų rezultatų aiškinimas pacientams, turintiems paveldimų ligų".

Nuo 2017 m. Rezidentūra specialybėje „Genetika“ RMANPO pagrindu.

Kanivai
Ilja Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, genetikas, medicinos mokslų kandidatas, Genomed medicinos genetikos centro genomo departamento vadovas. Rusijos medicinos tęstinio profesinio mokymo medicinos akademijos Medicinos genetikos katedros asistentas.

2009 m. Baigė Maskvos valstybinio medicinos ir odontologijos universiteto medicinos fakultetą, o 2011 m. - to paties universiteto Medicinos genetikos katedros rezidentą "Genetika". 2017 m. Jis gynė savo disertaciją dėl medicinos mokslų kandidatūros temos: DNR segmentų (CNV) kopijų skaičiaus skirtumų molekulinė diagnozė vaikams, turintiems įgimtų apsigimimų, fenotipo anomalijų ir (arba) protinio atsilikimo, naudojant SNP didelio tankio oligonukleotidų mikromatrixą

2011-2017 m. Dirbo vaikų klinikos ligoninėje genetiku. N.F. Filatovas, Medicinos genetikos tyrimų centro mokslinis patarėjas. Nuo 2014 m. Iki šios dienos jis vadovauja genotipo MHC genomams.

Pagrindinės veiklos sritys: paveldimų ligų ir įgimtų anomalijų, epilepsija, medicininė genetinė konsultacija šeimoms, kuriose gimė vaikas, turintis paveldimą patologiją ar apsigimimus, diagnozavimas ir valdymas, prenatalinė diagnozė. Konsultacijos metu analizuojami klinikiniai duomenys ir genealogija, siekiant nustatyti klinikinę hipotezę ir būtiną genetinių tyrimų kiekį. Remiantis apklausos rezultatais, duomenys aiškinami ir gauta informacija yra paaiškinta konsultantams.

Jis yra vienas iš Genetikos mokyklos projekto steigėjų. Jis reguliariai kalba konferencijose. Jis paskaito genetikus, neurologus ir akušerius-ginekologus, taip pat ir paveldimų ligų pacientų tėvus. Jis yra daugiau kaip 20 straipsnių ir recenzijų autorius ir bendraautorius Rusijos ir užsienio žurnaluose.

Profesinių interesų sritis - modernių genomo tyrimų klinikinėje praktikoje diegimas, jų rezultatų interpretavimas.

Priėmimo laikas: penktadieniais, penktadieniais, 16-19 val

Gydytojų priėmimas vyksta pagal paskyrimą.

Šarkovas
Artem Alekseevich

Sharkov Artyom Alekseevich - neurologas, epileptologas

2012 m. Studijavo tarptautinėje programoje „Rytų medicina“ Pietų Korėjos Daegu Haanu universitete.

Nuo 2012 m. - dalyvavimas organizuojant xGenCloud genetinių tyrimų duomenų bazę ir algoritmą (http://www.xgencloud.com/, projekto vadovas - Igoris Ugarovas)

2013 m. Baigė N.I. pavadintą Rusijos nacionalinės mokslinių tyrimų medicinos universiteto Pediatrijos fakultetą. Pirogovas.

2013–2015 m. Studijavo neurologijos klinikinėje praktikoje Neurologijos tyrimų centre.

Nuo 2015 m. Dirbo neurologu, mokslinio asistento akademiko Jaunimo mokslo klinikos institutu. Veltishcheva GBOU VPO jiems RNIMU. N.I. Pirogovas. Jis taip pat dirba kaip neurologas ir gydytojas vaizdo ir EEG stebėjimo laboratorijoje Epileptologijos ir neurologijos centro klinikose. A.A. Kazaryan "ir" Epilepsijos centras ".

2015 m. Jis mokėsi Italijoje mokykloje „Antrasis tarptautinis gyvenamųjų patalpų kursas atspariems vaistams, ILAE, 2015“.

2015 m. - „Klinikinė ir molekulinė genetika praktikuojantiems gydytojams“, RCCH, RUSNANO.

2016 m., Pažangus mokymas - „Molekulinės genetikos pagrindai“ vadovaujant bioinformatikai, Ph.D. Konovalov F.A.

Nuo 2016 m. - laboratorijos „Genomed“ neurologinės krypties vadovas.

2016 m. Mokėsi Italijoje mokykloje „San Servolo tarptautinis pažangus kursas: smegenų tyrimas ir epilepsijos chirurgas, ILAE, 2016“.

2016 m. - pažangus mokymas - „Inovacinės genetikos technologijos gydytojams“, „Laboratorinės medicinos institutas“.

2017 m. - mokykla „NGS medicinos genetikoje 2017“, Maskvos valstybinis tyrimų centras

Šiuo metu atlieka tyrimus epilepsijos genetikos srityje, vadovaujant profesoriui MD. Belousova E.D. ir profesoriai, dms Dadali E.L.

Patvirtinta disertacijos tema dėl medicinos mokslų kandidato laipsnio "Ankstyvosios epilepsijos encefalopatijų monogeninių variantų klinikinės ir genetinės charakteristikos".

Pagrindinė veikla yra vaikų ir suaugusiųjų epilepsijos diagnozavimas ir gydymas. Siaura specializacija - chirurginis epilepsijos gydymas, epilepsijos genetika. Neurogenetika.

Lee - Fraumeni sindromas: kas tai yra

Dėl audinių atsako į naviko transformaciją charakteristikų paveldėjimo, su šiuo sindromu, augliai atsiranda 20-30 metų amžiaus.

Vėžys dažniausiai atsiranda krūtinėje, kauluose ar minkštuose audiniuose. Pirminės navikų formacijos taip pat gali pasireikšti nervų sistemoje, antinksčių liaukose, kraujyje ir pan. Pusė žmonių, kenčiančių nuo šio sindromo, sukelia onkologines ligas iki 30 metų, daugelis žmonių serga tuo pačiu vėžio tipu daugiau nei vieną kartą, nors jie gydomi.

Li-Fraumeni sindromas padidina vėžio patologijos riziką jauniems žmonėms, įtariamas, kai vėžys atsiranda keliose šeimos narėse ankstyvame amžiuje.

Jis diagnozuojamas kliniškai:

  • sarkomos diagnozė 45 metų amžiaus;
  • artimo vėžio giminaičio buvimas 45 metų amžiaus;
  • giminės, turinčios sarkomos, buvimą bet kuriame amžiuje.

Iš kur kyla Lee - Fraumeni sindromas

Lee-Fraumeni sindromo pagrindas yra patologinio p53 geno paveldėjimas, kuris sukelia naviko transformaciją 80% atvejų. Jis atstovauja ląstelių dalijimosi kontroliniam taškui ir yra vadinamas auglio slopinimo genu.

Normalaus šio geno veikimo metu gaminamas specialus baltymas, kuris sukelia mutacijas ląstelėms mirti prieš pasidalijimą. Taigi jie neturi laiko duoti paveldėtojų.

P53 genas gali mutuoti pagal įvairių veiksnių įtaką, ir šios mutacijos gali būti perduodamos vaikams. Tada išsiskiria paveldima ligos forma. Jei genas yra mutuojamas spontaniškai, atsiranda ne paveldima Lee - Fraumeni sindromo forma.

Siekiant patikrinti šio geno disfunkciją, atliekama specifinė p53 geno diagnostika pacientui ir jo šeimos nariams. Jei nustatoma mutacija, visi jie bus stebimi ir reguliariai tikrinami, siekiant anksti diagnozuoti piktybinius navikus, kad laiku būtų galima nustatyti vėžio buvimą.

Šio tipo diagnozė yra labai svarbi gydant esamą vėžį. Pavyzdžiui, krūties vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra šis sindromas, krūties apšvita nėra atliekama dėl didelio kitų navikų provokacijos pavojaus. Tokios moterys yra visiškai pašalintos.

Laimei, Lee - Fraumeni sindromas yra retas. Šiandien aktyviai vystomi jo ankstyvos diagnostikos metodai.

Nežinomas arba nežinomas neoplazmas, nenustatytas

ICD-10 pozicija: D48.9

Turinys

Apibrėžimas ir bendroji informacija [redaguoti]

Tai retas polinkis į polinkį į įvairių lokalizacijų piktybinių navikų vystymąsi. Jis pasižymi daugeliu ankstyvųjų pradžių vėžio, pvz., Krūties ir minkštųjų audinių vėžio, kaulų sarkomų, smegenų navikų ir antinksčių karcinomos.

Paveldimas autosominis dominuojantis. Apskaičiuota, kad TP53, sukeliantis patologines mutacijas vaisiui, paplitimas Jungtinėje Karalystėje yra 1/10 000–1 000 000, o Jungtinėse Valstijose - 1/20 000.

Etiologija ir patogenezė [redaguoti]

Li-Fraumeni sindromą sukelia mutacijos, atsirandančios dėl naviko suppressorinio geno TP53 (17p13.1) apie 80% šeimų, turinčių klasikinį sindromo vaizdą. Šis genas koduoja ląstelių naviko baltymo antigeną p53, kuris dalyvauja daugelyje ląstelių procesų, tokių kaip DNR atstatymas, augimo sustabdymas ir apoptozė. Kol kas nėra aptikta jokio kito patogeno sukeliančio geno. Tačiau yra didelis susidomėjimas dėl klinikinio sindromo genetinių modifikatorių paieškos. Asmenys, turintys TP53 mutacijas, arba trumpi telomerai, arba specifinis MDM2 geno nukleotidų polimorfizmas, atrodo, yra jaunesnio amžiaus vėžio atsiradimo pavojus.

Klinikiniai požymiai [redaguoti]

Gyvenimo rizika susirgti vėžiu su šia patologija yra 70% vyrų ir beveik 100% moterų iki 70 metų amžiaus. Vaikų vėžio rizika yra 12-20%. Pagrindiniai piktybinių navikų variantai yra ankstyvas krūties vėžys, žievės adrenokarcinoma, minkštųjų audinių ir kaulų sarkoma (įskaitant rabdomiosarkomą ir osteosarkomą), ir smegenų navikai (choroidinės plexus, astrocitoma, medulloblastoma ir glioblastoma). Kiti dažnai pastebimi vėžio atvejai yra leukemija ir virškinimo trakto (skrandžio, storosios žarnos), taip pat kiaušidžių ir plaučių vėžio (bronchoalveolinio vėžio) navikai. Vėlesnio antrinio naviko vystymosi rizika pacientams, sergantiems šia patologija, yra 50% didesnė nei gyventojų.

Nežinomas arba nežinomas neoplazmas, nenustatytas: Diagnozė [redaguoti]

Klasikiniai Li-Fraumeni sindromo klinikiniai kriterijai: (1) sarkoma sergantiems jaunesniems nei 45 metų pacientams, (2) artimiausias giminaitis bet kuriam vėžiui, kurio amžius yra jaunesnis nei 45 metų, ir (3) 1 ir 2 laipsnio giminės buvimas santykis su bet kokiu vėžio laikotarpiu, kuris yra jaunesnis nei 45 metų, arba sarkoma bet kokio amžiaus.

Chompret kriterijai TP53 tyrimui taip pat yra plačiai naudojami: (1) individas, kurio navikas priklauso Li-Fraumeni sindromo navikams, jaunesniems nei 46 metų, ir bent vienas giminės ar giminės santykis su Li-sindromo sindromo naviku; Fraumeni iki 56 metų arba su keliais navikais; arba (2) pacientas, turintis daugybinių navikų (išskyrus keletą krūties navikų), iš kurių 2 yra susiję su Li-Fraumeni sindromo auglių spektru, o pirmasis iš jų pasireiškė iki 46 metų amžiaus; arba (3) pacientas, turintis žievės adrenokarcinomą arba kraujagyslių pluošto karcinomą, nepriklausomai nuo šeimos istorijos.

Tie, kurie atitinka „Chompret“ kriterijus Li-Fraumeni sindromui, turi būti išbandyti dėl TP53 mutacijos.

Prenatalinė diagnozė yra įmanoma šeimose, turinčiose ligų sukeltas mutacijas.

Diferencinė diagnostika [redaguoti]

Diferencinė diagnozė apima paveldėtą krūties ir kiaušidžių vėžį, konstitucinę neatitikimo remonto trūkumo sindromą.

Nežinomas ar nežinomas neoplazmas, nepatikslintas: gydymas [redaguoti]

Pacientams, sergantiems krūties vėžiu, dažniau pasireiškia mastektomija, o ne lumpektomija. Kitų vėžio gydymas paprastai vyksta pagal standartinius gydymo protokolus, išskyrus būtinybę kuo labiau sumažinti radioterapijos naudojimą. Profilaktinė mastektomija gali būti siūloma moterims, turinčioms žinomą TP53 mutaciją. TP53 mutacijų vežėjams rekomendacijos apima kasmetinių medicininių patikrinimų atlikimą, kasmetinę krūties patikrą nuo 20 iki 25 metų amžiaus, naudojant MRT ir mammografiją. Kolorektalinio vėžio atranka taip pat atliekama nuo 25 metų amžiaus.

Prognozė priklauso nuo naviko tipo ir sunkumo.

Prevencija [redaguoti]

Rekomenduojama informuoti pacientus ir jų šeimos narius apie vėžio, atrankos ir genetinių tyrimų riziką. Apytikriai 7–20% TP53 mutacijų yra įvertintos kaip de novo mutacijos.

Kita [taisyti]

Lyncho sindromas, dažnai vadinamas paveldimu neinvoliniu kolorektaliniu vėžiu, yra paveldima liga, kuri padidina daugelio vėžio, ypač storosios žarnos ir tiesiosios žarnos vėžio, atsiradimo riziką, kuri vadinama kolorektaliniu vėžiu. Lyncho sindromo žmonės taip pat turi didesnę riziką susirgti skrandžio, plonosios žarnos, kepenų, tulžies pūslės, viršutinių šlapimo takų, smegenų ir odos kanalais. Be to, moterims, sergančioms Lynch sindromu, yra didelė kiaušidžių ir endometriumo vėžio atsiradimo rizika.

Apie 3–5 proc. Kolorektalinio vėžio atvejų sukelia Lynch sindromas.

Lynch sindromas yra paveldėtas autosominis.

Mutacijos MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 arba EPCAM genuose padidina Lynch sindromo atsiradimo riziką. Geno MLH1, MSH2, MSH6 ir PMS2 yra susiję su DNR replikacijos klaidų šalinimu. EPCAM geno mutacijos taip pat sukelia DNR atstatymo sutrikimą, nors pats genas šiame procese nedalyvauja. EPCAM genas yra šalia MSH2 geno 2 chromosomoje, tam tikros EPCAM geno mutacijos sukelia MSH2 geno inaktyvavimą, nutraukdami remonto procesą.

Lee-Fraumeni sindromas (LFS)

Li-Fraumeni sindromas (LFS) yra retas, dominuojantis vėžio polinkis į sindromą, pirmą kartą aprašytas 1969 m. Daugumoje šeimų tai sukelia gametų mutacijos TP53 genuose ir joms būdingas ankstyvas daugelio specifinių vėžio pasireiškimas ir labai ilgas vėžio rizikos laikotarpis. Nepaisant reikšmingos pažangos supratant TP53 geno molekulinę biologiją, optimalus šio sindromo klinikinis gydymas dar nepasirinktas.

„Discovery“ 1969 m. LFS pirmą kartą buvo aprašytas dr. Frederick Lee ir Joseph Fraumeni, Jr. Pranešime apie šeimas, turinčias įvairių ankstyvųjų vėžio ligų, įskaitant vaikų sarkomos ir krūties vėžį jaunimui. LFS turi autosominį dominuojantį paveldėjimo būdą, linkęs į daugelį pirminių vėžio. Nors kaulų ir minkštųjų audinių sarkomos, krūties vėžys, antinksčių žievė, smegenų navikai ir leukemija lieka LFS požymiai, vėlesni tyrimai parodė, kad besivystančių vėžio formų spektras yra labiau genetiškai įvairesnis ir apima plaučių, tiesiosios žarnos, skrandžio, prostatos, kiaušidžių, kasos vėžį. liaukos, limfomos, melanomos ir kraujagyslių pluošto karcinomos. Be to, Li-Fraumeni tipo sindromas (LFL - Li-Fraumeni Like) yra panašus į LFS, tačiau jį lemia mažiau griežti klasifikavimo kriterijai, todėl šeimoms, turinčioms LFL sindromą, yra mažesnis TP53 mutacijų paplitimas; TP53 geno mutaciją galima nustatyti 70% LFS šeimų, tuo pačiu metu, tik 20–40% LFL sindromo šeimų, ši mutacija yra nustatyta.

Gene TP53. TP53 genas aptiktas 17-ojo chromosomos 17p13.1 lokuse 1986 m. Ir vėliau buvo nustatytas kaip pagrindinė LFS priežastis. Labiausiai kenksmingos gametų mutacijos atsiranda DNR surišimo domenuose, o TP53 geno somatinės mutacijos dažnai nustatomos įvairiuose vėžio tipuose. P53 baltymas vaidina svarbų vaidmenį įvairiuose ląstelių procesuose, įskaitant augimo sustabdymą, apoptozę arba sustiprintą DNR atkūrimą, reaguojant į žalą ir daugelį ląstelių įtampos formų, taip pat reguliuojant embrionų implantavimą ir reprodukciją. Be to, galima apskaičiuoti ryšį tarp p53 baltymo, mitochondrijų kvėpavimo ir ląstelių ciklo reguliavimų (29e31), nes jis gali suteikti informacijos apie mechanizmus, kuriais TP53 mutacijos gali skatinti naviko vystymąsi. P53 baltymų trajektorijos kintamumas ir santykinis LFS retumas leido ieškoti įvairių tipų vėžio ir pasireiškimo amžiaus pacientams, turintiems TP53 geno mutacijų tikrosios konkurencijos. Vieno nukleotidų polimorfizmai (SNP) TP53 ir MDM2 genuose, kurie yra neatskiriama p53 baltymų funkcijos dalis, atrodo, įtakoja vėžio pasireiškimo amžių LFS. Trumpieji telomerai taip pat buvo susiję su pirmuoju vėžio atvejo atsiradimu asmeniui. Genetiškojo nestabilumo lygis, išmatuotas pagal genomo kopijų skaičiaus variaciją (CNV kopijų skaičiaus variacijos), yra didesnis asmenims, turintiems gausų TP53 geno mutacijas, nei sveikiems pacientams, ir padidėjęs nešiotojų su mutacijomis su vėžiu istorijoje. Šiuo metu nėra jokios priemonės, kaip prognozuoti vėžį LFS: kokio tipo vėžys atsiras ir kokio amžiaus jis pasireiškia. Taigi, derinant informaciją, gautą iš specifinės TP53 geno mutacijos, pasirinktą genetinių žymenų rinkinį (pavyzdžiui, MDM2 SNP 309; PIN3 dubliavimąsi TP53 gene) ir genetinio nestabilumo matavimus (pvz., Telomero ilgis, CNV dažnis), tapo įmanoma padalinti žmones su LFS mažos, vidutinės ir didelės rizikos grupėms, rekomendacijos dėl atrankos, pagrįstos rizikos lygiu.

1 pav. LFS diagnozavimo ir genetinės analizės kriterijai.

Klasikiniai LFS kriterijai

■ Bandomasis su sarkoma, diagnozuota iki 45 metų amžiaus, ir artimiausias santykis su vėžiu, diagnozuotas 45 metų amžiuje, ir giminaitis giminaitis su bet kokiu vėžiu, prasidedančiu 45 metų amžiaus ar sarkomos bet kuriame amžiuje.

Kriterijos sindromas LFL (beržas)

■ bet kokio vaiko vėžio, sarkomos, smegenų naviko arba ACC, su pasireiškimu iki 45 metų amžiaus, ir santykio su pirmuoju ar antruoju laipsniu santykiu su pagrindiniu vėžio LFS (sarkoma, krūties vėžys, smegenų navikas, ACC ar leukemija) santykiu; pasireiškimas bet kokiame amžiuje ir giminės giminės ar giminės santykis su bet kokiu vėžiu, prasidedančiu iki 60 metų.

LFL sindromo kriterijus (Eeles)

■ Du žmonės, turintys pirmojo ar antrojo laipsnio afinitetą su pagrindiniu piktybiniu naviku LFS (sarkoma, premenopauzinis krūties vėžys, smegenų auglys, ACC, leukemija arba bronchoalveolinis plaučių vėžys) bet kuriame amžiuje.

Chompret kriterijus, skirtas genetiškai analizuoti TP53 geną

■ Vieno naviko LFS probandas (sarkoma, premenopauzinis krūties vėžys, smegenų auglys, ACC, leukemija arba plaučių vėžys [bronchoalveolinis]), sulaukus 46 metų, ir bent vienas santykis su pirmuoju ar antruoju laipsniu santykiu su pagrindiniu LFS naviku (išskyrus krūties vėžys, jei probandas turi krūties vėžį), pasireiškia 56 metų amžiaus arba daugybinių navikų

■ ARBA zondai su daugybiniais navikais (išskyrus daugelio krūties vėžio atvejus), iš kurių du yra pagrindiniai LFS navikai ir kurie pirmą kartą buvo diagnozuoti 46 metų amžiaus

ARBA probandas, diagnozuotas ACC arba kraujagyslių pluošto karcinoma, nepriklausomai nuo šeimos istorijos.

2 pav. Rekomenduojamas auglių priežiūros tvarkaraštis.

ACC (antinksčių žievė)
■ pilvo ultragarsas kas 3-4 mėnesius nuo gimimo iki 10 metų

Krūties vėžys
■ Mokymas ir mokymas krūties savikontrolėje nuo 18 metų
■ Klinikinis krūties tyrimas kas 6–12 mėnesių, pradedant nuo 20–25 metų
■ Metinė krūties MRI, nuo 20 iki 25 metų iki 50 metų
■ Dvišalės mastektomijos, dėl kurios sumažėja rizika, aptarimas

Smegenų auglys
■ Smegenų MRT turi būti įtraukta į metinį viso kūno MRT
■ Metinis neurologinis tyrimas

Sarkoma
■ Metinis viso kūno MRT
■ Metinė išsami medicininė apžiūra

Hematopoetinis vėžys
■ Metinis pilnas kraujo kiekis nuo 18 metų

CRC (storosios žarnos vėžys)
■ Kolonoskopija 5 kartus per metus, nuo 2 iki 5 kartų per metus nuo 25 metų, arba, jei žinoma, kad ši liga yra šeima, nuo ankstyviausio pasireiškimo iki minus 10 metų amžiaus
■ Būtina pateikti visą informaciją apie riziką, susijusią su kolonoskopija.

Skrandžio vėžys
■ Endoskopija 5 kartus per metus, išsamiai paaiškinant endoskopijos riziką, padidėjus 2–5 kartus per metus nuo 25 metų arba tais atvejais, kai yra žinoma šios ligos šeimos istorija.

Klinikinis atvejis.

B pacientas, 19 metų (1991, p.), Buvo pirmą kartą hospitalizuotas į FSCU "juos. NN Blokhin „RAMS“ 2006 m. Lapkričio mėn., 15 metų amžiaus, diagnozavus osteosarkomą, esančią apatiniame kairiajame šlaunikaulio trečdalyje. Diagnozę patvirtina atvira biopsija. Atliktas kombinuotas gydymas, kuriame pirmojo etapo metu buvo numatyti 4 neoadjuvantinio poliaterapijos kursai pagal schemą: doksorubicinas + cisplatina (nuo 11.30.06 iki 17.02.07), antrasis - chirurginė pašalpa distalinės kairiojo šlaunikaulio rezekcijos kiekiu, pakeitus defektą kelio sąnario endoproteze ( 13.03.07) Ištrinto naviko histologinis tyrimas parodė III laipsnio medicininio patomorfozės požymius, o rezekcijos kraštuose nebuvo aptikta naviko elementų.

Adjuvanto režimu, nuo 2007 m. Kovo 27 d., Pacientas su pakaitomis gavo 3 chemoterapijos kursus pagal schemą: doksorubicino + ciklofosfamido + cisplatina ir 3 kursus pagal schemą: ifosfamidas su ekvivalentišku kiekiu uromitaksano + etopozido. Kitame tyrime, atliktame 2009 m. Balandžio mėn., Nustatyta, kad dešinėje antinksčių liaukoje buvo nustatyta masė, iš pradžių laikoma osteosarkoma metastazėmis. Atsižvelgiant į tai, pacientui buvo suteikta 3 polichoterapijos kursai pagal schemą: ifosfamidas + etopozidas + karboplatinas (nuo rugsėjo 6 d. Iki rugsėjo 9 d.), Kai atsirado lėtinio inkstų nepakankamumo požymių. Kitame etape dešinėje pusėje atliekama laparoskopinė adrenalektomija. Pagal planuojamo histologinio tyrimo rezultatus diagnozuotas antinksčių vėžys. 2010 m. Kovo mėn. Pacientas vaikščiojimo metu skundėsi dėl galvos skausmo, pykinimo, vėmimo ir nestabilumo. Smegenų MRI su kontrastingais vizualizuotais apvalios formos suformuotu tūrio formavimu su miglotais kontūrais, matmenys 3,0 × 2,9 cm, cistinė-kieta struktūra smegenų kirmino srityje su ventraliniu plitimu IV skiltyje, okliuzinio hidrocefalijos fone, vėl vertinama kaip metastazė osteosarkomos. Pacientui buvo atlikta chirurginė intervencija smegenų širdies širdies naviko pašalinimo tūryje su išoriniu skilveliu išilgai šoninio skilvelio priekinio rago. Planuojamame operacinės medžiagos morfologiniame tyrime buvo nustatytas GIV meduloblastomos, daugiausia struktūrizuotos, „klasikinės“ versijos augimas. Kitame etape (05.05.10-10.06.10) buvo atlikta smegenų ir nugaros smegenų spindulinė terapija (lokaliai SOD 34 Gr +, vienoje židinio dozėje - 2 gr, SOD 54 Gr) buvo panaudotas užpakalinės kaukolės fossa. Chemoterapija pacientui nebuvo skiriama dėl inkstų nepakankamumo. Kontrolinio komplekso tyrimo metu 2010 m. Spalio mėn. Nebuvo gauti duomenys apie ligos progresavimą. Pacientų būklės pablogėjimas įvyko 2011 m. Sausio mėn., Kai atsirado šiurkštus apatinis paraparezis ir dubens organų disfunkcija. Smegenų ir nugaros smegenų MRT, priešingai, buvo aptiktas metastazavusiu medalo oblongata, nugaros smegenų, meninginių pažeidimų. Pacientas mirė nuo 02.27.11 nuo ligos progresavimo.

Paciento šeimos istorija, išskyrus tėvų senelį, kuris mirė nuo skrandžio vėžio 70 metų amžiaus, nėra našta. Atsižvelgiant į „klasikinį“ SLF būdingą PMZN vystymąsi, pacientui buvo atliktas molekulinis genetinis tyrimas, siekiant nustatyti pirminę TP53 geno kodavimo dalies (3–11-ojo egzono) struktūrą, kad būtų išvengta / patvirtinta paveldima ligos etiologija naudojant polimerazės grandininės reakcijos metodus, konformacinę jautrią elektroforezę ir sekvenavimą.

Tiriant DNR, išskirtą iš periferinių kraujo limfocitų, paveldimasis germinalinis missense mutacija G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) buvo aptikta 7-oje TP53 geno eksone heterozigotinėje būsenoje, o polimorfiniai variantai - 4-ojo egzono - R72P ir 3 intron - Int3dup16 heterozigotinėje būsenoje. Nustatyti struktūriniai koregavimai registruojami IARC tarptautinėje duomenų bazėje. Dėl molekulinės naviko genetinės analizės buvo prieinami tik chirurginės medžiagos meduloblastomos pavyzdžiai. Tiriant DNR, išskirtą iš parafino navikų blokų sekcijų, naudojant tiesioginį sekos nustatymo metodą, 7-oje TP53 geno lokoje buvo aptiktas alelinis disbalansas (heterozigozės praradimas), prarandant laukinio tipo alelį, kuris veda prie visiško TP53 geno funkcijų inaktyvavimo, patvirtindamas auglio vystymasis pagal klasikinį paveldimo kancerogenezės mechanizmą.

Šaltiniai

  1. McBride K. A. et al. Gamtos apžvalgos Klinikinė onkologija Li-Fraumeni sindromas: vėžys. - 2014. - V. 11. - №. 5. - p.
  2. Mai P. L. ir kt. Li-Fraumeni sindromas: klinikinio konsorciumo ataskaita // Vėžio genetika. - 2012. - V. 205. - №. 10. - p. 479-487.
  3. Lyubchenko, L.N. ir kt., Lee-Fraumeni sindromas: TP53 susieti pirminiai daugybiniai piktybiniai navikai Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №.