Metotreksatas reumatoidiniam artritui

Reumatoidinis artritas yra lėtinė autoimuninės ligos liga, kuri veikia sąnarių audinius ir galiausiai sukelia kremzlės ir kaulų naikinimą. Paprastai paveiktos rankų ir kojų galūnių poros: rankos, alkūnės, keliai, kulkšnies, kulkšnies.

Ligos priežastys dar nebuvo ištirtos, nors buvo įrodyta, kad pagrindinis uždegiminio proceso vystymosi šaltinis yra imuninės sistemos sutrikimas. Kūnas pradeda gaminti antikūnus, kuriais siekiama sunaikinti savo audinius. Su daugelio tokių antikūnų kaupimuisi padidėja sąnarių atakos, dėl kurių atsiranda jų deformacija, ribotos kaulų ir raumenų sistemos funkcijos, o dėl to - neįgalumas.

Reumatoidinis artritas

Reumatoidinio artrito gydymą apsunkina sunkumas diagnozuoti jį ankstyvosiose stadijose. Asmuo gali aktyviai gyventi, net nežinodamas iškilusios problemos. Ir nors liga priklauso neišgydomajai kategorijai, šiuolaikiniai gydymo metodai gali žymiai sumažinti paciento būklę, pašalinti skausmą ir užkirsti kelią rimtų komplikacijų vystymuisi.

Šiandienos medicinos praktikoje naudojami vaistai yra suskirstyti į du pagrindinius tipus: priešuždegiminį ir imunosupresinį. Pirmieji pašalina uždegimą ir skausmą, pastarieji slopina imuninį atsaką, taip slopindami antikūnų gamybą ir slopindami tolesnę ligos progresavimą. Vienas iš efektyviausių įrankių kovojant su reumatoidiniu artritu yra vaistas Metotreksatas.

Toliau pateiktame vaizdo įraše pateikiama informacija apie reumatoidinį artritą, jo simptomus ir diagnozę. Jame taip pat aptariamas šios ligos, įskaitant metotreksatą, vaistą, kurio veiksmingumas yra įrodytas, gydymas.

Veikimo mechanizmas

Vaistas sukelia organizme daug cheminių reakcijų, kuriomis siekiama išpirkti autoimuninius procesus, kurie sukelia sąnarių uždegimą. Metotreksatas turi citotoksinį poveikį ir turi teratogeninių savybių, kurios padeda išvengti sąnarių paviršių erozijos. Ląstelės, atsakingos už antikūnų gamybą, miršta, ir stebimas stabilus terapinis rezultatas. Išnyksta reumatoidiniam artritui būdingi simptomai - pacientas jaučia gerą gerovę.

Gydymo metotreksatu procesas yra ilgas, o kai kuriais atvejais jis skiriamas net visą gyvenimą. Matomas poveikis vystosi tik po 2-3 mėnesių reguliaraus vartojimo. Norint sureguliuoti dozę ir stebėti paciento būklės pokyčius, būtina rečiau lankyti reumatologą bent 1 kartą per 3 mėnesius.

Metotreksatas veiksmingai derinamas su kitais vaistais. Populiarūs deriniai:

• Metotreksatas + nesteroidinė grupė (celekoksibas, meloksikamas). Tikslas - greitas skausmo lokalizavimas.
• Metotreksatas + biologiniai veiksniai (rituksimabas, infliksimabas). Tokio tandemo naudojimas leidžia ne tik pašalinti uždegiminį procesą, bet ir apsaugoti sąnarius nuo sunaikinimo.

Taikymas

Nurodymai, kaip naudoti reumatoidinį artritą Metotreksatas apima kelias jo vartojimo galimybes: tablečių ir injekcijų pavidalu. Injekcijos skiriamos esant mažai vaisto absorbcijai iš žarnyno, taip pat vėmimui, pykinimui ir skrandžio spazmams. Vaisto dozė nustatoma kiekvienam pacientui individualiai, priklausomai nuo ligos stadijos, jo fazės (aktyvaus, remisijos periodo), antikūnų susidarymo organizme.

Vaistas vartojamas 1 kartą per savaitę, o geresnis virškinamumas - savaitės dozė skirstoma į 3 stadijas, o intervalas tarp 12 valandų. Vidutinė vaisto dozė yra 7,5-25 mg 7 dienas. Palaipsniui padidėja medžiagos masė, kad būtų pasiekta optimali pusiausvyra tarp atsiradusių šalutinių poveikių ir skausmo sumažėjimo. Išoriškai teigiama dinamika išreiškiama sąnarių patinimas ir paraudimas, geresnis jų judumas, geresnis pacientų toleravimas fiziniam krūviui.

Vieną dieną po kitos metotreksato dozės reikia vartoti folio rūgštį.

Jei dėl kokių nors priežasčių vaistas nebuvo vartojamas laiku, praleista diena neįtraukta į tvarkaraštį. Jokiu būdu negalima dvigubinti dozės per kitą savaitės įrašą, kad išvengtumėte rimtų komplikacijų.

Kontraindikacijos

Metotreksatas turi keletą kontraindikacijų. Jo priėmimas draudžiamas šiais atvejais:

• padidėjęs individualus jautrumas vaistui;
• nėštumas ir žindymas;
• tuberkuliozė;
• ŽIV;
• alkoholizmas;
• inkstų nepakankamumas;
• skrandžio opa;
• hepatitas;
• kepenų cirozė;
• onkologija;
• radioterapija;
• kraujo diskazija;
• podagra.

Be to, gydymo laikotarpiu reikia vengti ilgalaikio saulės poveikio ir apriboti hepatotoksinio poveikio vaistų vartojimą. Per daug streso kepenyse gali sukelti rimtų sutrikimų. Draudžiama vartoti šį vaistą labai pagyvenusiems žmonėms ir mažiems vaikams.

Koncepcija nerekomenduojama tiek gydymo metu, tiek kurso pabaigoje. Vyrų organizmo atsinaujinimo laikotarpis yra 2-3 mėnesiai, moterims - bent vienas ovuliacijos ciklas. Norint greičiau ir kokybiškai pašalinti toksinus, paprastai kalcio folinatas yra švirkščiamas į raumenis (į veną arba į veną).

Gydymo laikotarpiu būtina susilaikyti nuo vakcinacijos su virusinėmis vakcinomis, taip pat išvengti kontakto su žmonėmis, kurie neseniai buvo skiepyti nuo poliomielito.

Šalutinis poveikis

Nepaisant neabejotino veiksmingumo, metotreksatas, jei jis naudojamas netinkamai arba dėl individualių organizmo savybių, gali sukelti tokius šalutinius poveikius:

• sumažėjęs leukocitų ir raudonųjų kraujo kūnelių kiekis kraujyje;
• kepenų ir virškinimo trakto ligos;
• dusulys ir sausas kosulys;
• sunkių infekcinių ligų;
• odos bėrimas;
• stomatitas;
• kasos sutrikimai;
• kraujotakos sistemos disbalansas;
• anemija;
• plaukų slinkimas;
• pykinimas;
• viduriavimas;
• bendras negalavimas ir nuovargis.

Svarbu suprasti, kad tam tikrų šalutinių reiškinių atsiradimo tikimybės procentas yra skirtingas visiems pacientams, tačiau bet kuriuo atveju dauguma pirmiau pateikto sąrašo simptomų išnyksta pasibaigus gydymo kursui.

Metotreksatas yra pagrindinis vaistas gydant reumatoidinį artritą. Procentais išreiškiamas teigiamas rezultatas 80% pacientų, likusieji 20% patiria dalinį ligos simptomų palengvėjimą arba visiškai nejautrūs šiam vaistui.

Atsižvelgiant į tai, kad įrankis turi slopinamąjį poveikį imuninei sistemai ir padidina įvairių infekcijų riziką, rekomenduojama laikinai nutraukti jo priėmimą, nuolat normalizuojant klinikinius simptomus.

Apžvalgos

Apie 10 metų sergavau reumatoidiniu artritu. Prieš dvejus metus pradėjau vartoti metotreksatą antrojo laipsnio uždegiminio aktyvumo stadijoje. Dozė nuo 2,5 mg per savaitę buvo palaipsniui didinama iki 12 mg per savaitę, ir šiuo kiekiu buvo imtasi 1,4 metų. Iš šalutinio poveikio, pykinimas, viduriavimas ir odos bėrimas (mažas spuogai skruostų ir kaktos srityje) periodiškai mane kankina. Kai būklė yra daugiau ar mažiau normalizuota, gydytojas sumažino dozę iki 10 mg per savaitę, kurią vartoju. Visiškai mobilumas nepavyko atsigauti (pakenkti kelio sąnariams), tačiau yra pagerėjimas.

Svetlana, 30 metų

Aš kenčiu nuo šios baisios ligos pusės mano gyvenimo, nuo 14 metų. Pravažiuojami per visus pragaro ratus - laukinius skausmus kelio ir alkūnių sąnariuose, silpnumą, negalą. Nesvarbu, kokių vaistų ji gėrė (voltaren, plaquenil, arva, prednisalonas), nuskustas tauredonas, iš kelio išpurškė skystį - tai buvo viskas. Prieš metus pradėjau gerti metotreksatą, dozė yra per didelė (15 mg per savaitę), bet bent jau jaučiuosi geriau, nebeturiu nugriauti ir miegoti naktį. Aš nusipirkau tiksliai Austrijos produkciją, ji nėra tokia sunki skrandžiui.

Viskas prasidėjo nuo skausmo rankose, ilgai klajojau į gydytojus, kol buvau diagnozuotas reumatoidinis artritas. Jis atsisakė sulfasalazino, artrofono ir diklofenako, bet nepateikė jokių specialių rezultatų. Dabar jau 2 metus vartojau metotreksatą (3 tabletes per savaitę), skausmas sumažėjo, tačiau, norėdamas ryte judėti ryte, naktį vartoju 1 tabletę indometacino. Gerai ir lygiagrečiai, vaikščioti netgi jėga, kartais aš suspausti su dimexidum.

Metotreksatas (metotreksatas)

Turinys

Struktūrinė formulė

Rusijos vardas

Metotreksato medžiagos lotyniškas pavadinimas

Cheminis pavadinimas

N- [4 - [[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] metilamino] benzoil] -L-glutamo rūgštis (ir dinatrio druskos forma)

Bendroji formulė

Metotreksato medžiagos farmakologinė grupė

Nosologinė klasifikacija (ICD-10)

CAS kodas

Medžiagos metotreksatas

Antimetabolitinė folio rūgšties struktūrinių analogų grupė. Geltona arba oranžinė geltona kristalinė milteliai. Praktiškai netirpsta vandenyje ir alkoholyje, higroskopiškai ir nestabiliai veikiant šviesai. Yra liofilizuotos porėtos masės forma nuo geltonos iki gelsvai rudos, tirpsta vandenyje. Molekulinė masė 454,45.

Farmakologija

Slopina dihidrofolato reduktazę (DHF), kuri konvertuoja dihidrofolio rūgštį į tetrahidrofolio rūgštį, kuri yra vieno anglies grupių donorė purino nukleotidų ir timidilato sintezei, reikalingai DNR sintezei. Be to, metotreksatas ląstelėje vyksta poliglutaminu, kad susidarytų metabolitai, turintys slopinamąjį poveikį ne tik DHF, bet ir kitiems nuo folio priklausomiems fermentams, įskaitant timidilato sintezę, 5-aminoimidazol-4-karboksamidorido nukleotidų (AICAR) transamilazę.

Slopina DNR sintezę ir remontą, ląstelių mitozę, mažesniu mastu, įtakoja RNR ir baltymų sintezę. Jis turi S-fazės specifiškumą, veikia prieš audinius, kurių ląstelių proliferacinis aktyvumas yra didelis, slopina piktybinių navikų augimą. Labiausiai jautrūs aktyviai dalijasi navikų ląstelės, kaulų čiulpai, embrionas, burnos ertmės gleivinės, žarnos, šlapimo pūslė.

Jis turi citotoksinį poveikį, turi teratogeninių savybių.

Kancerogeniškumo tyrimuose nustatyta, kad metotreksatas sukelia chromosomų žalą gyvūnų ir žmogaus kaulų čiulpų ląstelėse, tačiau tai neleido padaryti galutinių išvadų apie vaisto kancerogeniškumą.

Metotreksato veiksmingumas gydant bronchinę astmą (priklausomą nuo steroidų), Krono liga, lėtinis opinis kolitas, grybelinė mikozė (vėlyvosios stadijos), Reiterio sindromas, retikulinė eritroderma, psoriazinis artritas, nepilnamečių reumatoidinis artritas, siekiant išvengti širdies persodinimo, užkirsti kelią širdies persodinimui, užkirsti kelią širdies ligoms, gydyti širdies ligas.

Prarijus 30 mg / m 2 ir mažesnę dozę, greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto (biologinis prieinamumas yra apie 60%). Vaikams, sergantiems leukemija, absorbcijos lygis svyruoja nuo 23 iki 95%. Absorbcija gerokai sumažėja, kai viršijama 80 mg / m 2 dozė (galbūt dėl ​​prisotinimo poveikio). C_maks per 1–2 val. vartojant per burną ir po 30–60 min. Maisto suvartojimas sulėtina laiką, kurį reikia pasiekti C_maks, maždaug 30 minučių, tačiau absorbcijos ir biologinio prieinamumo lygis nepasikeičia.

Po įjungimo / įvedimo sparčiai pasiskirsto tūrio ekvivalentu, atitinkančiu bendrą kūno skysčių kiekį. Pradinis pasiskirstymo tūris yra 0,18 l / kg (18% kūno svorio), pusiausvyros pasiskirstymo tūris yra 0,4–0,8 l / kg (40–80% kūno svorio).

50–60% cirkuliuojančio metotreksato kraujotakoje yra susiję su baltymais (daugiausia albuminu).

Per BBB, vartojant peroraliai arba parenteraliai, eina tik ribotai (priklausomai nuo dozės); po intratekalinio vartojimo dideliais kiekiais patenka į sisteminę kraujotaką. Jis išsiskiria į motinos pieną, eina per placentą (turi teratogeninį poveikį vaisiui).

Metabolizuojama kepenų ląstelėse ir kitose ląstelėse, kad susidarytų poliglutamatai (DHF ir timidilato sintezės inhibitoriai), kuriuos hidrolazės pavidalu gali paversti metotreksatu. Dalinai metabolizuojama žarnyno mikroflora (nurijus). Nedidelis kiekis poliglutamino darinių ilgą laiką pasilieka audiniuose. Šių aktyvių metabolitų sulaikymo trukmė ir veikimo trukmė priklauso nuo ląstelių tipo, audinio ir naviko tipo. Šiek tiek metabolizuojamas (vartojant įprastas dozes) į 7-hidroksimetotreksatą (tirpumas vandenyje yra 3-5 kartus mažesnis nei metotreksato). Šio metabolito kaupimasis vyksta vartojant dideles metotreksato dozes, skirtas osteosarkomos gydymui.

Galutinis t_1/2 nuo dozės priklauso nuo 3 iki 10 valandų, įvedant mažas ir 8-15 valandas - dideles metotreksato dozes. 80–90% vartojamos dozės per inkstus išsiskiria nepakitusios per glomerulų filtraciją ir aktyvią tubulinę sekreciją per 24 valandas ir mažiau nei 10% tulžies. Metotreksato klirensas labai skiriasi, mažėja vartojant dideles dozes.

Vaisto šalinimas pacientams, sergantiems sunkiu ascitu arba suleidimu į pleuros skystį, yra lėtas.

Metotreksato medžiagos naudojimas

Gimdos chorioninė karcinoma, ūminė limfocitinė leukemija, CNS navikai (leukemoidų infiltracija į meninges), krūties vėžys, galvos ir kaklo vėžys, plaučių vėžys, šlapimo pūslė, skrandis; Hodžkino liga, ne Hodžkino limfoma, retinoblastoma, osteosarkoma, Ewing sarkoma, minkštųjų audinių sarkoma; atsparus psoriazei (tik su nustatyta diagnoze, kai yra atsparumas kitoms terapijos rūšims), reumatoidinis artritas.

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas, imunodeficitas, anemija (įskaitant hipo- ir aplastinius), leukopenija, trombocitopenija, leukemija, turinti hemoraginį sindromą, kepenų ar inkstų nepakankamumas.

Naudojimo apribojimai. T

Infekcinės ligos, burnos opos ir virškinimo traktas, neseniai atlikta operacija, podagra arba inkstų akmenys (hipurikemijos rizika), pagyvenę žmonės ir vaikystė.

Naudojimas vaikingoms patelėms ir laktacijos metu

Kontraindikuotinas nėštumo metu (gali sukelti vaisiaus mirtį arba sukelti įgimtų deformacijų).

FDA-X veiksmo kategorija vaisiui.

Gydymo metu reikia nutraukti žindymą.

Metotreksato šalutinis poveikis

Iš nervų sistemos ir jutimo organų: encefalopatija (ypač intratekalinės dozės įvedimas, taip pat pacientams po smegenų apšvitos), galvos svaigimas, galvos skausmas, neryškus matymas, mieguistumas, afazija, nugaros skausmas, kaklo galinės dalies raumenų standumas, traukuliai, paralyžius, hemiparezė; kai kuriais atvejais - nuovargis, silpnumas, sumišimas, ataksija, drebulys, dirglumas, koma; konjunktyvitas, per didelis plyšimas, katarakta, fotofobija, žievės aklumas (didelėmis dozėmis).

Nuo širdies ir kraujagyslių sistemos (kraujo, hemostazės): anemija, leukopenija, trombocitopenija, neutropenija, limfopenija (ypač T-limfocitai), hipogamaglobulinemija, kraujavimas, sepenija dėl leukopenijos; retai - perikarditas, perikardo efuzija, hipotenzija, tromboemboliniai pokyčiai (arterinė trombozė, smegenų trombozė, giliųjų venų trombozė, inkstų venų trombozė, tromboflebitas, plaučių embolija).

Kvėpavimo sistemos dalis: retai - intersticinis pneumonitas, plaučių fibrozė, plaučių infekcijų paūmėjimas.

Virškinimo trakto dalis: gingivitas, faringitas, opinis stomatitas, anoreksija, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, rijimo sunkumai, melena, virškinimo trakto gleivinės opos, kraujavimas iš virškinimo trakto, enteritas, kepenų pažeidimas, fibrozė ir kepenų cirozė (padidėjusi pacientų tikimybė). gydymą).

Urogenitalinės sistemos dalis: cistitas, nefropatija, azotemija, hematurija, hiperurikemija arba sunki nefropatija, dismenorėja, nestabili oligospermija, sutrikusi oogenezė ir spermatogenezė, vaisiaus defektai.

Dėl odos: odos paraudimas, niežulys, plaukų slinkimas (retai), fotosensibilizacija, ekchimozė, spuogai panašus bėrimas, įbrėžimai, lupimo, ar de-odos pigmentacija, lizdinės plokštelės, folikulitas, telangiektazija, toksinė epidermio nekrolizė, Stevens - Johnson.

Alerginės reakcijos: karščiavimas, šaltkrėtis, bėrimas, dilgėlinė, anafilaksija.

Kiti: imunosupresija, retai - oportunistinė infekcija (bakterinė, virusinė, grybelinė, pirmuonė), osteoporozė, vaskulitas.

Sąveika

Geresnį ir ilgesnį metotreksato poveikį, kuris sukelia apsinuodijimą, palengvina tuo pačiu metu vartojant NVNU, barbitūratus, sulfonamidus, kortikosteroidus, tetraciklinus, trimetoprimą, chloramfenikolį, para-aminobenzoinę ir para-amino-hippurines rūgštis, probenecidą. Folio rūgštis ir jos dariniai mažina efektyvumą. Jis padidina netiesioginių antikoaguliantų (kumarino arba indaniono darinių) poveikį ir padidina kraujavimo riziką. Penicilino vaistai mažina metotreksato inkstų klirensą. Kartu vartojant metotreksatą ir asparaginazę galima blokuoti metotreksato poveikį. Neomicinas (skiriamas peroraliniam vartojimui) gali sumažinti metotreksato absorbciją (skiriant per burną). Vaistai, sukeliantys patologinius kraujo pokyčius, padidina leukopeniją ir (arba) trombocitopeniją, jei šie vaistai turi tokį patį poveikį kaulų čiulpų funkcijai kaip metotreksatas. Kiti vaistai, slopinantys kaulų čiulpų funkciją ar radioterapiją, stiprina poveikį ir slopina kaulų čiulpų funkciją. Galimas sinergetinis citotoksinis poveikis kartu su citarabinu kartu vartojant. Kartu galima naudoti metotreksatą (intratekaliai) su acikloviru (parenteraliais) neurologiniais sutrikimais. Kartu su gyvomis virusų vakcinomis gali padidėti vakcinos viruso replikacijos procesas, padidėti šalutiniai vakcinos poveikiai ir sumažėti antikūnų gamyba, reaguojant į tiek gyvų, tiek inaktyvuotų vakcinų vartojimą.

Perdozavimas

Simptomai: Specifinių simptomų nėra.

Gydymas: skubus kalcio folinato vartojimas neutralizuojant metotreksato mielotoksinį poveikį (per burną, į raumenis ar į veną). Kalcio folinata dozė turi būti bent lygi metotreksato dozei, ji turi būti įvesta per pirmą valandą; vėlesnės dozės skiriamos pagal poreikį. Jie padidina organizmo hidrataciją, šarminia šlapimą, kad išvengtų vaisto ir jo metabolitų nusodinimo šlapimo takuose.

Vartojimo būdas

Viduje, parenteraliai (v / m, iv, intraarteria, intratekal), priklausomai nuo įrodymų.

Atsargumo priemonės medžiagos Metotreksatas

Taikyti atidžiai prižiūrint gydytojui. Siekiant laiku nustatyti intoksikacijos simptomus, būtina stebėti periferinio kraujo būklę (leukocitų ir trombocitų skaičių: pirmiausia kas antrą dieną, tada kas 3–5 dienas per pirmąjį mėnesį, tada kartą per 7–10 dienų, remisijos metu - kartą per 1-2 savaites), kepenų transaminazių aktyvumas, inkstų funkcija, periodiškai krūtinės ląstos organų t Gydymas metotreksatu nutraukiamas, jei limfocitų kiekis kraujyje yra mažesnis nei 1,5 · 109 / l, neutrofilų skaičius yra mažesnis kaip 0,2 · 9 9 / l, trombocitų skaičius yra mažesnis nei 75 · 9 9 / l. Jei kreatinino kiekis padidėja 50% ar daugiau, reikia pakartotinai išmatuoti kreatinino klirensą. Bilirubino kiekio didinimui reikia intensyvios detoksikacijos terapijos. Prieš gydymą rekomenduojama atlikti kaulų čiulpų kraujodaros tyrimą, 1 kartą gydymo laikotarpiu ir kurso pabaigoje. Metotreksato kiekis plazmoje nustatomas iškart po infuzijos pabaigos, taip pat po 24, 48 ir 72 valandų (nustatant intoksikacijos požymius, kuriuos sustabdo kalcio folinato vartojimas).

Gydymo metu didelėmis ir didelėmis dozėmis būtina stebėti šlapimo pH (reakcija turėtų būti šarminė vartojimo dieną ir kitas 2-3 dienas). Šiuo tikslu į IV. Švirkščiama 40 ml 4,2% natrio bikarbonato tirpalo ir 400–800 ml izotoninio natrio chlorido tirpalo mišinio, kuris buvo prieš dieną, gydymo dieną ir per kitas 2-3 dienas. Gydymas metotreksatu didelėmis ir didelėmis dozėmis derinamas su geresniu hidratavimu (iki 2 litrų skysčio per dieną).

Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas kaulų čiulpų kraujodaros funkcijos sumažėjimui, kurį sukelia radioterapija, chemoterapija arba ilgalaikis tam tikrų vaistų vartojimas (sulfonamidai, amidopirino dariniai, chloramfenikolis, indometacinas). Tokiais atvejais bendra būklė paprastai blogėja, o tai yra didžiausias pavojus jaunų ir senyvo amžiaus pacientams.

Plėtojant viduriavimą ir opinį stomatitą, gydymą metotreksatu reikia nutraukti, kitaip jis gali sukelti hemoraginį enteritą. Jei yra plaučių toksiškumo požymių (ypač sauso kosulio be skreplių), gydymą metotreksatu rekomenduojama nutraukti dėl galimo negrįžtamo toksinio poveikio plaučiams rizikos. Atsargiai skirti pacientams, kurių kepenų ir (arba) inkstų funkcija sutrikusi (sumažinkite dozę).

Nuo to laiko turėtų būti vengiama alkoholio ir vaistų, turinčių hepatotoksinį poveikį jų vartojimas gydant metotreksatą padidina kepenų pažeidimo riziką; ilgas buvimas saulėje. Sujungus gydymą, kiekvienas vaistas turėtų būti vartojamas numatytu laiku; su praleistą dozę, vaistas nevartojamas, dozė dvigubai neviršijama.

Gydymo laikotarpiu nerekomenduojama skiepyti virusinėmis vakcinomis, reikia vengti kontakto su žmonėmis, kurie gavo vakciną nuo poliomielito ir bakterinių infekcijų. Gyvų virusinių vakcinų negalima naudoti pacientams, kuriems leukemija yra remisijos stadijoje, mažiausiai 3 mėnesius po paskutinės chemoterapijos eigos. Imunizacija geriamajai poliomielito vakcinai žmonėms, kurie yra glaudžiai susiję su tokiu pacientu, ypač šeimos nariais, turėtų būti atidėta.

Kaulų čiulpų funkcijos priespaudos požymiai, neįprastas kraujavimas ar kraujavimas, juodos dervos išmatos, kraujas šlapime ar išmatose arba raudonos dėmės ant odos reikalauja nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Atsargiai venkite atsitiktinių gabalų su aštrių daiktų (apsauginių skustuvų, žirklių), venkite sąlyčio sporto ar kitomis situacijomis, kuriose gali atsirasti kraujavimas ar sužalojimas.

Ascitas, pleuros eksudatai, efuzijos operacinių žaizdų srityje prisideda prie metotreksato kaupimosi audiniuose ir didina jo poveikį, kuris gali sukelti organizmo intoksikaciją.

Dantų intervencijos, jei įmanoma, turėtų būti baigtos prieš pradedant gydymą arba atidėtos, kol bus normalizuotas kraujo vaizdas (galbūt padidėja mikrobinių infekcijų rizika, lėtėja gijimo procesas, kraujavimas). Gydymo metu naudokite atsargiai, kai naudojate dantų šepetėlius, siūlus ar dantų krapštukus.

Pacientams, sergantiems trombocitopenija, atsiradusia dėl metotreksato vartojimo, rekomenduojama laikytis specialių atsargumo priemonių (riboti venepunkcijos dažnį, atsisakyti injekcijų į raumenis, atlikti šlapimą, išmatą ir išskirti okultinį kraują, užkirsti kelią vidurių užkietėjimui, atsisakyti vartoti acetilsalicilo rūgšties ir tt) ), su leukopenija - atidžiai stebėti infekcijų atsiradimą. Pacientams, sergantiems neutropenija ir didėjančia temperatūra, antibiotikų vartojimą reikia pradėti empiriškai.

Specialios instrukcijos

Metotreksatas injekcijai liofilizuoto miltelių pavidalu dėl konservanto buvimo netinka intratekaliniam vartojimui.

Gydymo metotreksatu metu ir po jo (vyrams - 3 mėnesius po gydymo, moterims - bent vieną ovuliacijos ciklą) reikia vengti gydymo. Po gydymo metotreksatu rekomenduojama naudoti kalcio folinatą, kad būtų sumažintas toksinis poveikis didelėms vaisto dozėms.

Būtina laikytis būtinų vaisto vartojimo ir sunaikinimo taisyklių.

Metotreksato veikimo mechanizmas

■ paveikia humoralinį ir ląstelių imuninį atsaką, slopindamas T-ir B-limfocitų proliferaciją.

■ slopina monocitų, fibroblastų aktyvumą.

■ Sumažina IgG sintezę.

■ Sustabdo makrofagų aktyvumą.

■ Sumažina TNF-a, IL-1, IL-8 ekspresiją.

■ slopina dehidrofolato reduktazės aktyvumą.

■ Sukelia imunokompetentingų ląstelių apoptozę.

■ Sumažina matricos metaloproteinazių aktyvumą.

■ Turi tiesioginį ir netiesioginį priešuždegiminį poveikį. Placebo kontroliuojamų tyrimų rezultatų ir daugelio metų MT naudojimo metaanalizė rodo, kad MT veiksmingumas monoterapijos režimu yra pranašesnis už placebą ir nėra prastesnis už kitus DMARD ir ankstyvo RA, MT veiksmingumas nėra mažesnis už monoterapijos su TNF inhibitoriais veiksmingumą. Ilgalaikis MT gydymas prisideda prie stabilaus klinikinio poveikio vystymosi: simptominis (sąnarių skausmo sumažėjimas, standumas, funkcinės būklės pagerėjimas) ir bazinis (kremzlės ir kaulų naikinimo slopinimas). MT naudojimas su nedideliu senuoju RA yra veiksmingesnis nei pažengusiame etape. Pacientai, sergantys RA, vartoja MT ilgą laiką, apskaičiuotą daugelį metų, kurie retai pasireiškia gydant kitus DMARD. Toks ilgai trunkantis gydymas leidžia sumažinti kasdienį GKI NVNU poreikį, kol jie bus visiškai panaikinti. MT leidžia stabilizuoti ar sulėtinti sąnarių naikinimo progresavimą, labiau nei parenteralinis auksas ir azatioprinas, ir maždaug tokiu pat mastu kaip leflunomidas arba ciklosporinas A. Jis yra derinamas su kitais DMARD, genų inžinerijos biologija ir prednizonu, kuris leidžia jums pasiekti didesnio našumo su tuo pačiu saugumo lygiu. Derinys su sulfasalazinu nenurodytas, nes dėl to nepadidėja nei MT, nei sulfasalazino veiksmingumas. MT nurijama, poodinė ir į raumenis. Nors tai dažniausiai vartojama per burną, daugelis renkasi parenterinį vartojimo būdą, nes tai padidina vaisto farmakologinį aktyvumą, o nepageidaujamų reiškinių spektras mažėja. MT vartojimas paprastai prasideda nuo 7,5 mg per savaitę, nepriklausomai nuo amžiaus ir sergamumo ligomis. Dozė palaipsniui didinama 2,5 arba 5 mg per savaitę. Jei uždegiminis aktyvumas nesumažėja, MT dozė padidinama iki 20-25 mg per savaitę, o kai kuriems - 30 mg per savaitę. Didesnės MT dozės (15-25 mg per savaitę) vartojimas yra susijęs su didesniu veiksmingumu ir lygiaverčiu toleravimu. Laikotarpis nuo gydymo pradžios iki teigiamo poveikio atsiradimo paprastai yra 4-6 savaitės.

Nepageidaujamas poveikis gydant MT atsiranda kiekvienas antras pacientas. Jie atsiranda dėl įvairių priežasčių, dažniausiai jie yra susiję su folio trūkumu (virškinimo trakto komplikacijomis), yra adenozinui priklausomų reakcijų (nodulezo, neurotoksiškumo) ar reakcijų, susijusių su poliglutaminuotų metabolitų (hepatotoksinio poveikio), pasireiškimas. Galimos idiosinkratinės ir alerginės komplikacijos (pneumonitas, makulopapozė).

Veiksniai, turintys įtakos MT nepageidaujamų reakcijų dažnumui ir sunkumui, apima didelę vienkartinę dozę, ilgalaikį poveikį, senatvę, inkstų nepakankamumą, kitų antifolatų vartojimą (Mclnnesetal., 2009), taip pat bendrą dozę, vartojimo būdą, vaisto vartojimo būdą, perduotą ligos (hepatitas, hemocitopenija) ir susirgimai (piktnaudžiavimas alkoholiu, plaučių, kepenų, inkstų pažeidimai). Tame pačiame plane yra pagrindinės ligos vidaus organų patologija (fibrozinis alveolitas, kepenų fibrozė), paveiktų organų ir kūno sistemų funkcinė būklė (hepatoceliulinis nepakankamumas, inkstų funkcijos sutrikimas), kartu vartojamas gydymas, individualus jautrumas (absorbcija, idiosinkratija, amžiaus poveikis) ir nosologinė forma.

Dažniausiai pasireiškia viršutinės virškinimo trakto komplikacijos (mukozitas, erozinis stomatitas, pykinimas, vėmimas, pilvo viršutinės dalies skausmas, žarnyno dispepsija, melena, virškinimo trakto gleivinės opa, hemoraginis enterokolitas) ir hiperfermentemija, pasireiškianti vaisto toksiniu poveikiu.. Pacientams, kurie reguliariai stebi toksiškumą kepenyse, MT sukeliama kepenų fibrozė yra reta. Kaip ir kepenų biopsija, tai nėra būtinas MT gydymo tyrimas. Toks tyrimas rekomenduojamas, kai gydant MT ir po jo nutraukimo atsiranda hepatoceliulinis nepakankamumas.

Padidėjęs jautrumas pneumonitas yra reta komplikacija ir nepriklauso nuo vaisto kaupiamosios dozės, amžiaus ar vartojimo būdo. Pusė atvejų pasireiškia per pirmąsias 32 gydymo savaites. Šiai komplikacijai lydi dusulys ir neproduktyvus kosulys. Jos klinikinius požymius galima pašalinti panaikinus vaistą ir paskyrus GK. Prognozuojantys veiksniai, lemiantys pneumonito vystymąsi, yra senatvė ir diabetas. Paprastai nepastebima pneumonito progresavimo, kai pasireiškia plaučių fibrozė.

Hematologinės komplikacijos (leukopenija, trombocitopenija, megaloblastinė anemija, pancitopenija) pasireiškia 3% pacientų, gydytų MT. Vaistas yra potencialiai teratogeniškas, todėl, vartojant vaistą, reikia imtis kontracepcijos priemonių. Mažiau dažni yra neuroendokrininės reakcijos (galvos skausmas, mieguistumas, karščiavimas, dismenorėja, karščio bangos, oligospermija), antrinė (bakterinė, virusinė, grybelinė, pirmuoninė) infekcija, alerginės reakcijos (odos niežėjimas, makulopapulinis bėrimas), taip pat padidėjęs plaukų slinkimas, ūminis inkstų nepakankamumas, azotemija, bruto hematurija ir pasikartojantis kraujavimas iš nosies, normalus trombocitų skaičius.

Siekiant sumažinti nepageidaujamų reiškinių riziką gydant MT, rekomenduojama atidžiai stebėti, vartoti parenteraliai ir vartoti folio rūgšties. MT vartojimas su folio rūgštimi gali sumažinti virškinimo trakto, hematologinio šalutinio poveikio vystymosi ir sunkumo riziką, taip pat užkirsti kelią mukozito atsiradimui ar aminotransferazių padidėjimui. Folio rūgštis paprastai skiriama 1-3 μg / parą dienomis be MT. Jis sumažina MT aktyvumą, tačiau šis veiksmas atrodo nereikšmingas ir iš esmės neturi įtakos pagrindinio vaisto veiksmingumui. Folio rūgštis (leukovorinas) taip pat padeda sumažinti folio rūgštį ir yra aktyvesnė už folio rūgštį. Jis skiriamas pacientams, kuriems toksinis poveikis yra ryškus ir ryškus.

Gydant MT, kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, atsiranda citotoksinės ligos simptomų kompleksas. Jos pagrindinės apraiškos yra burnos sindromas, mielosupresija, hepatitas, nekrotinis enteropatija, epiliavimas. Geriamojo sindromo pasireiškia burnos gleivinės patinimas, nedidelis hiperkeratozė, opinis stomatitas. Mielosupresija turi būti diagnozuota leukopenija.

Įtraukimo data: 2015-08-14; Peržiūrėjo: 351; UŽSAKYMO DARBAS

A. Metotreksato veikimo mechanizmas.

Metotreksatas slopina DHFR, išskirtą iš žinduolių ir bakterijų ląstelių, t

nepaisant to, kad paprastai jis neprasiskverbia į bakterines ląsteles [Nichol, Welch, 1950; Werkheiser, 1953]. Metotreksato poveikis yra labai specifinis: jis sukelia 50% DHFR slopinimą esant 10_9 M koncentracijai, kai jis neturi jokio kito fermento poveikio.

Įvairių tipų dihidrofolato reduktazė gali katalizuoti tiek folio, tiek dihidrofolato regeneraciją, nors dihidrofolatas reaguoja su stuburiniais fermentais 4-10 kartų greičiau nei folatas. Folio atgavimo greitis bakterijų fermentais yra labai mažas [Blakley, 1969].

Dihidrofolato reduktazės (DGFR), kristalizuoto metotreksatu, rentgeno analizė leido giliau suprasti šio inhibitoriaus veikimo mechanizmą ir vizualizuoti vaisto sąveiką su receptoriais [Matthews ir kt., 1977], vėliau Bolin ir kt. (1982) instrumentą naudojo iki 0,17 nm. Fermento DHFR, jo koenzimo (NADPH) ir metotreksato schema pateikta Fig. 9.4. Jame pavaizduotas fermentas buvo gautas iš bakterijų Lactobacillus casei ir tie patys autoriai pranešė apie DHFR (kristalizuotą metotreksatu), ekstrahuotą iš E. coli bakterijų. Tačiau jie nesugebėjo kristalizuoti metotreksato kartu su DHFR, išgauti iš bet kurio stuburinio gyvūno kūno.

Metotreksatas jungiasi su fermentu, gautu iš L. casei. Fermento Asp-26 anijonas yra prijungtas prie amidino katijono, susidariusio iš atomų N-1 ir 2-NH₂ vaistinė medžiaga (pK vertės_a nurodyta N-1 stulpelyje. 9.3). Amino grupės, prijungtos prie vaisto medžiagos C-4 atomo, sudaro vandenilio jungtį su karbonilo grupėmis Leu-4 ir Ala-97. Glutamino fermento metotreksato a-Darboksilo grupė sudaro joninę jungtį su pagrindine Arg-57 šonine grandine. Pteridino žiedas įsiskverbia į ertmę, kurią riboja Leu-4, Ala-6, Leu-27, Phe-3A ir A1a-97.

para-aminobenzoilo fragmentas yra gretimoje ertmėje, apsuptas lipofilinių šoninių grandinių Leu-27 ir Phe-ZO, o kita vertus, Phe-49, Pro-50 ir Leu-54.

Koenzimo NADPH molekulė yra visiškai išplėsta; nikotinimido dalis yra priešais pteridino žiedą 38

Fig. 9.4. Dngvdrofolatr ductase L. casei pteridino surišimo vietos stereograma. Inhibitorius metotreksatas yra paryškintas paryškintomis linijomis, baltymas yra šviesus, NADP molekulė (rodoma tik dalis); anglies atomai yra pavaizduoti kaip maži ir deguonies atomai kaip dideli ryškūs apskritimai, azoto atomai kaip juodi apskritimai; apvalūs skaičiai yra susietos vandens molekulės [Bolin ir kt., 1982].

padėtyje, kuri palengvina hidrido jonų perkėlimą iš piridino ciklo į anglies atomą pteridino žiedo 6 padėtyje [Filman ir kt., 1982].

Iš E. coli bakterijų gauto fermento schema yra beveik identiška Fig. 9.4 [Bolin ir kt., 1982].

Skirtingas metotreksato bruožas yra tas, kad, kai jis jungiasi su fermentu, antimetabolito ir natūralaus substrato pteridino fermentai yra priešingi. Skirtingai nuo metotreksato (žr. Aukščiau), dihidrofolatas pasižymi šiais būdais [Bolin ir kt., 1982]: N-1 atomas nėra surištas, 2-NH₂, taip pat 0-4, jis yra susijęs tik su vandens molekulėmis, N-3 atomas sudaro vandenilio jungtį su Asp-26, N-5 atomas nėra surištas, o N-8 atomas yra susietas su Leu-4 van der Waals jėgomis. Taigi, normalaus substrato pteridino ciklas, priešingai nei metotreksatas, yra susijęs su daug silpnesniu fermentu. Metabolito ir jo antagonisto para-aminobenzoilo ir glutamino fragmento susidariusios jungtys yra identiškos. Būtent dėl ​​šios priežasties neįprastai aukštas metotreksato slopinimo indeksas (1:10 000), palyginti su dihidrofolio rūgštimi.

Manoma, kad pagrindinė skirtingų metotreksato ir substrato orientacijų priežastis, kai jis jungiasi su fermentu, yra skirtingose ​​ir baziškiausiose bazinio azoto atomo molekulėse (žr. 9.3 lentelę). Metotreksatas yra beveik šimtas kartų stipresnis nei dihidrofolio rūgštis

9.3 lentelė. Foolo rūgšties ir jos darinių (įėjimo) pKa reikšmės: A - naudojant spektrofotometriją, B - naudojant 13 C C-2 atomo sodrintus NMR mėginius [Roy, 1977; Cocco et al., 1981]

ciklinę amido grupę (CO-4 / NH-3) pakeitus amino grupe. Pažymėtina, kad pats bazinis metotreksato centras yra amidino grupė N '= C2-NH2, kuri yra konjugavusi, o pats bazinis dihidrofolio rūgšties molekulės centras yra kitame pteridino branduolio cikle ir nesiliečia priešingai įkrautą centrą. fermentų molekulių.

Pagrindinis bazės metotreksato centras yra 5,71 pKa, todėl tik 2% jo egzistuos kaip katijonas pH 7,3 vandenyje (17.1 lentelė). Todėl, net jei daroma prielaida, kad metotreksato molekulė sudaro tik vieną jonų-dipolio jungtį su asparto rūgšties molekule, tai būtų pakankamas metotreksato konkurencinis pranašumas, palyginti su dihidrofolio rūgštimi. Nepaisant to, turėtų būti tikimasi, kad vandenyje nustatyta pKa vertė iš tiesų bus daug didesnė lipidais išklotos ertmės viduje, kuri tiksliai atitinka metotreksato molekulės pteridino žiedą, bet ne dihidrofolato žiedą. Šis bazingumo padidėjimas yra dėl dielektrinės konstanta sumažėjimo ir konkuruojančių vandens molekulių nebuvimo. Metotreksato molekulės bazės padidėjimo prielaida, prisijungus prie fermento, taip pat patvirtinama NMR spektrais, paimtais metotreksatu, praturtintu 13 C izotopu (iki 90%) ant C-2 atomo [Cocco et al., 1981]. Nustatyta, kad katijonuose būdingas C-2 atomo signalas yra išlaikomas iki pH 10, o panašiomis sąlygomis pagrindinė folio rūgšties pKa, lygi 2,4, nesikeičia. Nėra žinoma, kas tiksliai atsitinka su dihidrofolio rūgštimi tokiomis sąlygomis, nes nepakankamai aukštas jo stabilumas neleidžia daryti tinkamų išvadų. (Visi tyrimai buvo atlikti su DHFR, gautu iš Streptococcus faecium.)

Metotreksatas

Prekių pavadinimai:

Licencijos informacija:

Narkotikų vartojimo saugumo nėštumo metu kategorija:

Teisinis statusas:

leidžiama tik gydytojo receptu.

Naudojimo būdas:

per burną, intratekaliai, į veną, į raumenis, po oda.

Farmakokinetiniai duomenys:

Metotreksatas yra oficialiai žinomas kaip ametopterinas, metabolizmo inhibitorius ir antifolatas. 2) Naudojamas vėžio, autoimuninių ligų, negimdinio nėštumo gydymui ir yra pristatomas medicinos abortų metu. Vaisto poveikis pagrįstas folio rūgšties metabolizmo slopinimu. Metotreksatas atėjo toksiškesnio aminopretino antifolato, kuris buvo naudojamas dar 1950-aisiais. Vaistą sintezavo Indijos biochemikas Yellapragada Subbaroa ir amerikiečių pediatras Sydney Farber pateikė klinikinio naudojimo etapą. Vaistas yra įtrauktas į Pasaulio sveikatos organizacijos esminių vaistų sąrašą. 3)

Medicininė paskirtis

Chemoterapija

Iš pradžių metotreksatas buvo sukurtas naudoti chemoterapijoje ir yra vartojamas iki šios dienos, tiek atskirai, tiek kartu su kitais preparatais. Jis yra veiksmingas gydant tam tikras vėžio rūšis, įskaitant krūties, smegenų ir kaklo vėžį, leukemiją, limfomą, plaučių vėžį, osteoblastinę sarkomą, šlapimo pūslės vėžį, taip pat trofoblastinio neoprazijos gydymą.

Autoimuninės ligos

Metotreksatas vartojamas gydyti tam tikras autoimunines ligas, tokias kaip artritas, jaunatvinis dermatomyozitas, psoriazė, psoriazinis artritas, raudonoji vilkligė, sarkoidozė, Krono liga (pagal naujausias apžvalgas, metotreksatas retai skiriamas Krono ligai), egzema ir įvairios vaskulito formos. Iš pradžių metotreksatas buvo skirtas naudoti chemoterapijoje (didelėmis dozėmis), tačiau mažomis dozėmis metotreksatas yra saugus ir gerai toleruojamas gydant autoimunines ligas. Dėl didelio veiksmingumo metotreksatas mažomis dozėmis yra plačiai naudojamas ir yra pirmasis reumatoidinio artrito gydymui skirtų vaistų sąraše. Vaisto vartojimas trunka nuo 12 iki 52 savaičių, tačiau kartais šis laikotarpis sumažėja 16% dėl kai kurių neigiamų metotreksato vartojimo. Nors mažos vaisto dozės naudojamos autoimuninėms ligoms gydyti, šalutinis poveikis, pvz., Plaukų slinkimas, pykinimas, galvos skausmas ir odos pigmentacija, yra gana tikėtinas. 4) Tinkamai stebint gydymo eigą, metotreksato derinys su NVNU yra saugus. Remiantis daugybe tyrimų ir apklausų, dauguma žmonių, metotreksatas, ilgą laiką (iki vienerių metų) patyrė mažiau skausmo, lėmė aktyvesnį gyvenimo būdą, jų navikai ir sąnariai sumažėjo, o liga pasireiškė daug mažiau. Rentgeno spinduliai parodė, kad ligos išsivystymo greitis sumažėjo, ir 30% atvejų liga visai nebevyko. Žmonės, vartojantys metotreksatą reumatoidinio artrito gydymo laikotarpiu, buvo mažiau jautrūs tokioms ligoms kaip miokardo infarktas (širdies priepuolis) ir insultas. Metotreksatas taip pat vartojamas išsėtinei sklerozei gydyti.

Abortas

Metotreksatas yra abortas, dažnai vartojamas nutraukti nėštumą ankstyvosiose stadijose, paprastai kartu su misoprostoliu. Taip pat vartojamas negimdiniam nėštumui gydyti, kai kiaušintakis nebuvo pažeistas. 5)

Osteoartritas

Dėl metotreksato priešuždegiminių savybių neseniai pradėtas tyrimas dėl osteoartrito gydymo naudojant šį vaistą. Atsitiktinių imčių tyrime buvo tiriamas metotreksato poveikis pacientams, sergantiems simptominiu kelio osteoartritu, ty mažinant skausmą ir gerinant jo funkcionavimą. Kita grupė gavo placebą. Pastebėta, kad pacientams, kuriems buvo skiriamas metotreksatas, skausmas buvo gerokai sumažintas (pagal vizualinę analoginę skalę) - nuo 66,7 iki 40,5 (-26,2) po 28 savaičių, placebo atveju - nuo 66, Nuo 5 iki 51,7 (-14,8)). Šio tyrimo metu buvo nustatyta kitų patobulinimų - veikimas, sąnarių stiprumas, o vaistas taip pat buvo naudojamas kaip skausmą malšinantis vaistas.

Metotreksatas: naudojimo instrukcijos

Metotreksatas vartojamas per burną arba švirkščiamas (į raumenis, į veną, intratekalį ar poodį). Siekiant sumažinti toksiškumą, vaistas vartojamas per savaitę, o ne kasdien. Rekomenduojama reguliariai atlikti pilną kraujo, kepenų ir kreatinino kiekį. Kreatininas turi būti matuojamas bent kas antrą mėnesį.

Metotreksatas: šalutinis poveikis

Dažniausiai pasireiškiantis neigiamas poveikis: toksinis poveikis kepenims (kepenų pažeidimas), opinis stomatitas, mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius ir, dėl to, jautrumas infekcijoms, pykinimas, pilvo skausmas, nuovargis, karščiavimas, galvos svaigimas, ūminis pneumonija, retai fibrozė. plaučių ir inkstų nepakankamumas. Metotreksatas yra teratogeninis (kenksmingas embrionui) ir todėl yra draudžiamas naudoti nėštumo metu (vaisto saugumo kategorija nėštumo metu yra X). Buvo pranešta apie centrinės nervų sistemos reakciją į vaistą, ypač su intratekaliniu vartojimu - mielopatija ir leukoencefalopatija. Neigiamas poveikis taip pat atsiranda ant odos, ypač vartojant dideles vaisto dozes. 6) Dar vienas nepaaiškinamas neigiamas metotreksato - neurologinių pažeidimų ir atminties praradimo poveikis. Neurotoksiškumas gali pasireikšti, kai vaistas įveikia kraujo ir smegenų barjerą ir pažeidžia smegenų žievės neuronus. Vėžiu sergantiems pacientams, kurių gydymas apima metotreksatą, šis poveikis vadinamas „cheminiu rūku“.

Sąveika su kitais vaistais

Penicilinas gali sumažinti metotreksato išsiskyrimo greitį ir tokiu būdu padidinti toksiškumą. Jei reikia, naudokite šiuos du vaistus tuo pačiu metu, rekomenduojama sustiprinti kūno būklės stebėjimą. Aminoglikozidai, neomicinas ir paromomicinas mažina virškinimo trakto metotreksato absorbciją. 7) Probenecidas slopina metotreksato išsiskyrimą, o tai padidina toksiškumą. Retinoidai ir trimetoprimas, kurie liečiasi su metotreksatu, atitinkamai padidina hepatotoksinį ir hematotoksinį poveikį. Kiti imunosupresantai, tokie kaip ciklosporinas, gali pabloginti metotreksato hematologiją, o tai sukelia toksiškumą. NVNU taip pat labai kenkia sąveikai su metotreksatu. Metotreksato hematologinis toksinis poveikis padidėjo azoto oksidais. 8) Protonų siurblio inhibitoriai, tokie kaip omeprazolas ir prieštraukulinis valproatas, padidina metotreksato koncentraciją kraujo plazmoje, nes jie apima tokius preparatus kaip cisplatina, kolestiraminas ir dantrolenas. Kofeinas gali antagonizuoti metotreksato poveikį reumatoidiniam artritui, antagonizuodamas adenozino receptorius.

Veiksmų mechanizmai

Foolo rūgšties koenzimas ir priešvėžinis vaistas metotreksatas yra labai panašūs. Dėl to metotreksatas yra konkurencingas daugelio folio rūgščių panaudojančių fermentų inhibitorius. Metotreksatas dviem skirtingais būdais veikia vėžį ir reumatoidinį artritą. Kaip ir vėžys, metotreksatas konkurencingai slopina dihidrofolato reduktazę (DHFR), fermentą, dalyvaujantį tetrahidrofolato sintezėje. 9) Metotreksato artumas su DHFR yra šimtas kartų didesnis nei folio ir DHFR. DHFR katalizuoja dihidrofolato konversiją į aktyvų tetrahidrofolatą. Folio rūgštis reikalinga DNR sintezei reikalingo timidino nukleozido de novo sintezei. Folio rūgštis reikalinga purino ir pirimidino biosintezei, todėl sintezė bus slopinama. Metotreksatas atitinkamai slopina DNR, PHA, timidilatų ir baltymų sintezę. Gydant reumatoidinį artritą, DHFR slopinimas nėra pagrindinis mechanizmas, be to, daugelis kitų veiksmų, būtent: fermentų, dalyvaujančių purinų metabolizme, slopinimas, kuris sukelia adenozino kaupimąsi; T ląstelių aktyvacijos slopinimas ir T ląstelių tarpląstelinės adhezijos molekulės ekspresijos slopinimas; metiltransferazės aktyvumo slopinimas, kuris veda prie (de) aktyvumo imuninės sistemos veikimui svarbių fermentų aktyvumo. Kitas mechanizmas yra interleukino-1 beta prisijungimo prie jo ląstelių paviršiaus receptorių slopinimas.

Istorija

1947 m. Sidnėjaus Farberio vadovaujama mokslininkų komanda pristatė aminopteriną - cheminį folio rūgšties analogą, kurį sukūrė Yellapragad Subbarao - vaistas, skatinantis ūminio limfoblastinio leukemijos remisiją vaikams. Folio rūgšties analogų išsivystymas kyla spekuliuojant, kad folio rūgštis pablogina leukemiją ir kad, sumažindama folio rūgšties kiekį dietoje, gali padidėti pacientų būklė; tuo metu veikimo mechanizmas dar nebuvo žinomas. Taip pat buvo sukurti kiti folio rūgšties analogai, o iki 1950 m. Leukemijai gydyti buvo pasiūlytas metotreksatas (vadinamasis ametopterinas). Tyrimai su gyvūnais, kurių rezultatai buvo paskelbti 1956 m., Parodė, kad terapinis metotreksano indeksas buvo didesnis nei aminopterino, todėl buvo nutrauktas aminopterino išsiskyrimas, kuris buvo pakeistas metotreksatu. 1051 m. Jane Wright parodė metotreksato naudojimą ant kietų navikų, o tai yra krūties vėžio remisija. 11) Wright grupė pirmą kartą parodė vaisto poveikį kietiems navikams, kurie radikaliai skyrėsi nuo leukemijos, kuri yra kaulų čiulpų vėžys. Ming Chiu Lee 1956 m. Parodė visišką choriokarcinomos ir chorioadenomos remisiją moterims, o 1960 m. Wright pasiekė fungoidinės mikozės atleidimą.

Metotreksatas

Veikimo mechanizmas

Antimetabolitų grupės priešnavikiniai, citostatiniai vaistai slopina dihidrofolato reduktazę, kuri dalyvauja redukuojant dihidrofolio rūgštį į tetrahidrofolio rūgštį (anglies fragmentų nešiklis, reikalingas purino nukleotidų ir jų darinių sintezei). Slopina sintezę, DNR atstatymą ir ląstelių mitozę.

Be to, ląstelėje metotreksatas yra poliglutamilinamas, susidarant metabolitams, kurie yra svarbūs įgyvendinant metotreksato biologinį aktyvumą. Šie metabolitai (skirtingai nuo gimtojo natūralaus metotreksato) slopina ne tik DHF, bet ir distalinius folikulus, įskaitant timidilato sinetazę, 5-aminoimidazol-4-karboksamidorido nukleotidų (AICAR) transamilazę. Daroma prielaida, kad tai leidžia mums paaiškinti mažų metotreksato dozių terapinį veiksmingumą, nepakankamą, kad visiškai sustabdytų DHF aktyvumą. DHF slopinimas, dėl kurio sumažėja DNR sintezė, dažniausiai stebimas vartojant ultra dideles dozes (> 1000 mg / m2), kuris yra vaistų antiproliferacinio poveikio pagrindas, kuris yra svarbus gydant vėžiu sergančius pacientus.

Naudojant mažas metotreksato dozes, DHF slopinimas tikriausiai yra mažiau svarbus, o jo klinikinis veiksmingumas yra susijęs su jo glutamino darinių poveikiu. Kadangi metotreksato metabolizmas baigiamas per 24 valandas, dauguma MT per savaitę yra ląstelių viduje poliglutaminuotų darinių pavidalu. Pastarieji yra ypač aktyvūs prieš timidilato sintezės ir ypač AICAR slopinimą, kurio ribozido komponentas turi gebėjimą inhibuoti c-adenozino monofosfato deaminazę ir S-adenozilo homocisteino hidrolazę. Metotreksato sukeltas AICAR kaupimasis ląstelėje sukelia adenozino išsiskyrimą, o tai savo ruožtu rodo priešuždegiminį aktyvumą. Tai leidžia gydyti metotreksatą (bent jau mažomis dozėmis), o ne kaip antiproliferacinį (imunosupresinį) agentą, bet kaip priešuždegiminį vaistą.

Kitas metotreksato veikimo mechanizmas yra susijęs su poveikiu poliaminų sintezei, būtent, ląstelės regeneracijos slopinimui iš homocisteino, kurie dalyvauja imuninėse ląstelių reakcijose.

Farmakokinetika

Peroralinė absorbcija priklauso nuo dozės: vartojant 30 mg / m2 gerai absorbuojamas, vidutinis biologinis prieinamumas yra 50%. Absorbcija sumažėja, kai vartojama didesnė kaip 80 mg / m2 dozė (galbūt dėl ​​prisotinimo).

Vaikams, sergantiems leukemija, absorbcija svyruoja nuo 23 iki 95%. Cmax yra 1–2 valandos, vartojant per burną, ir 30–60 min. Maistas sulėtina absorbciją ir sumažina Cmax. Susijęs su plazmos baltymais apie 50%. Pasiskirstymo tūris - 0,18 l / kg.

Vartojant terapines dozes, neatsižvelgiant į vartojimo būdą, jis beveik nevyksta per BBB (po intratekalinio vartojimo, didelė koncentracija pasiekiama smegenų skystyje). Įsiskverbia į motinos pieną.

Išgėrus vaistą, jis iš dalies metabolizuojamas žarnyno floroje, pagrindinėje - kepenyse (nepriklausomai nuo vartojimo būdo), formuojant farmakologiškai aktyvią poliglutamino formą, slopinančią dihidrofolato reduktazę ir timidino sintezę.

T1 / 2 pacientams, kurie pradiniame etape vartoja mažiau kaip 30 mg / m2 narkotikų, yra 2-4 valandos, o galutinis, ilgesnis, 3-10 valandų, kai vartojamos mažos dozės ir 8-15 valandų - didelės. Lėtiniu inkstų nepakankamumu, abu vaistų šalinimo etapai gali būti žymiai pailginti.

Jis daugiausia išsiskiria pro inkstus nepakitusio pavidalo glomerulų filtravimo ir tubuliarinės sekrecijos būdu (į veną 80–90% išsiskiria per 24 valandas), iki 10% išsiskiria su tulžimi (vėliau reabsorbcija į žarnyną). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, sunkus ascitas arba transudatas, išsiskyrimas labai sulėtėja. Pakartotinai įvedus, jis kaupiasi audiniuose kaip metabolitai, 7 dienas ar daugiau po vienos vaisto dozės nustatomas ląstelėje.

Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, metotreksatas intensyviai kaupiasi sinovijų audiniuose, o tai yra viena iš svarbių priežasčių, kodėl ji yra labai veiksminga šioje konkrečioje ligoje. Metotreksatas neturi reikšmingo toksinio poveikio sąnarių kremzlių ląstelėms in vitro ir in vivo.

Indikacijos

Kontraindikacijos

Perspėjimai

Metotreksatas yra citotoksinis vaistas, todėl jį reikia gydyti atsargiai.

Gydymo metu:
■ laiku nustatyti intoksikacijos simptomus, stebėti periferinio kraujo būklę (leukocitų ir trombocitų skaičių: pirmiausia kas antrą dieną, o kas 3-5 dienas per pirmąjį mėnesį, tada kartą per 7-10 dienų, remisijos metu - kartą per 1-2 savaites) ), kepenų transaminazių aktyvumas, inkstų funkcija, periodiškai krūtinės organų fluoroskopija;
■ stebėti kaulų čiulpų kraujodaros būklę (prieš gydymą, 1 kartą gydymo laikotarpiu ir kurso pabaigoje);
■ jeigu atsiranda viduriavimas ir opinis stomatitas, nutraukite gydymą metotreksatu dėl didelio hemoraginio enterito ir žarnyno sienos perforacijos (paciento mirtis yra įmanoma);
■ Atliekos dėl ilgos saulės spinduliuotės arba netinkamo UV lempos naudojimo (fotosensibilizacijos reakcija yra įmanoma);
■ naudoti patikimas kontraceptines priemones (reikia vengti, kai vienas iš partnerių vartojo metotreksatą, vyrai - po 3 mėnesių po gydymo, moterys - bent vienas ovuliacijos ciklas);
■ Atmesti imunizaciją (jei gydytojas to nepatvirtino) nuo 3 iki 1 metų nuo vaisto vartojimo; kiti su juo gyvenantys paciento šeimos nariai - nuo skiepijimo su geriamuoju poliomielito vakcinu (venkite kontakto su žmonėmis, gavusiais poliomielito vakciną, arba dėvėti apsauginę kaukę, kuri apima nosį ir burną);
■ atsižvelgti į tai, kad pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, T1 / 2 metotreksatas yra padidintas, todėl reikia sumažinti dozę;
■ atsižvelgti į tai, kad metotreksatas gali sukelti ūminio arba lėtinio hepatotoksiškumo simptomų (įskaitant fibrozę ir kepenų cirozę). Lėtinis toksinis poveikis kepenims paprastai atsiranda po ilgesnio metotreksato vartojimo (paprastai dvejus ar daugiau metų) arba pasiekiama bendra bent 1,5 g kumuliacinė dozė (galimas nepalankus rezultatas). Kepenų toksiškumas taip pat gali būti susijęs su sunkia kartu vartojama istorija (alkoholizmu, nutukimu, diabetu) ir senatvėje.

Įspėjama:
■ dehidratavus;
■ su virškinimo trakto obstrukcija, skrandžio opomis, opiniu kolitu;
■ su podagra arba inkstų akmenimis (uratais) istorijoje;
■ su ankstesne spinduliuote ar chemoterapija,
■ bendras silpnumas;
■ esant vidutinio sunkumo kepenų ir inkstų nepakankamumui;
■ ascitas, pleuritas;
■ esant vidutiniam kaulų čiulpų kraujodaros slopinimui;
■ plaučių ligos;
■ pagyvenę žmonės;
■ asmenys, vartojantys alkoholį;
■ diabetu;
■ nutukimui;
■ prieš antikoaguliantą.

Sąveika

Šalutinis poveikis

Dozavimas ir vartojimas

Perdozavimas

Simptomai: pykinimas, vėmimas, alopecija, melena, inkstų nepakankamumas.

Gydymas: leukovorino įvedimas kuo greičiau, skiriant 10 mg / m2 dozę per burną arba parenteraliai, po to 10 mg / m2 kas 6 valandas 72 valandas.

Sinonimai

Metotreksatas, Zexat, metotreksatas-LENS, metotreksatas-Ebeve, metotreksatas injekcijoms, metotreksatas injekcijoms 0,005 g, metotreksatas Lahema, natrio metotreksatas, metotreksato dengtos tabletės 0,0025 g, Trixil.